HERPESVIRUS

Gli Herpesvirus sono caratterizzati dal fatto di provocare infezioni che dopo l'esaurimento della fase clinica conseguente all'infezione primaria, si mantengono (in genere x il resto della vita) allo stato latente in alcune cellule e sono in grado di riattivarsi in seguito a stimoli diversi, generalmente in concomitanza con una diminuzione della risposta immune cellulo-mediata.

Gli 8 Herspesvirus che interessano la patologia umana sono:

VIRUS DELL'HERPES SIMPLEX

Si distinguono 2 virus dell'Herpes simplex:

H. simplex di tipo 1 HHV-1 → è il principale responsabile delle manifestazioni erpetiche cutanee o mucose, localizzate nella cute nella zona periorale (erpes labiale) nella mucosa buccale (gengivo-stomatite erpetica)

H. simplex di tipo 2 HHV-2 → è il responsabile dell'erpes genitale, localizzato sulla cute e sulle mucose genitali maschili e femminili ed è a trasmissione x contagio sessuale.

EZIOLOGIA

Il sito dell'infezione nn è un elemento predittivo. Le lesioni cutanee o mucose sono caratterizzate da elementi vescicolosi riuniti "a grappolo" a formare una chiazzetta unica. Le vescicole si accompagnano ad adenopatia satellite e vanno incontro a rottura, lasciando erosioni dolorose che si ricoprono di croste e guariscono spontaneamente.

• L'INFEZIONE DI TIPO 1 → si contrae nella prima infanzia x contagio interumano diretto da soggetti portatori di lesioni evidenti o da soggetti con infezioni asintomatiche ed eliminatori di virus con la saliva o attraverso oggetti contaminati (posate, bicchieri);

Si manifesta con una gengivo-stomatite vescicolo-ulcerosa che passa a guarigione spontaneamente. Occasionalmente l'infezione erpetica interessa la cornea e la congiuntiva (x autoinoculazione) e la cheratocongiuntivite porta a gravi compromissioni della capacità visiva. Più rara è l'infezione erpetica a carico dell'encefalo caratterizzata da un'encefalite con lesioni necrotico-emorragiche che può portare a morte.

• L'INFEZIONE DI TIPO 2 è a trasmissione sessuale è quindi tipica dell'età adulta. Il virus penetra attraverso lesioni di continuo delle superfici mucose e cutanee, ed è nella sede di penetrazione iniziale che hanno luogo la moltiplicazione virale e le manifestazioni cliniche dell'infezione primaria. Il virus di tipo 2 è contratto dal neonato durante il passaggio attraverso il canale del parto infetto, può causare nel neonato gravi di infezione erpetica generalizzata, infezioni oculari, encefaliti e meningiti.

MECCANISMO D'AZIONE PATOGENA

Dalla sede di infezione primaria i virus migrano lungo le terminazioni nervose sensitive e raggiungono i gangli nervosi sensitivi corrispondenti. All'interno dei neuroni infetti in forma latente il genoma virale acquisisce una configurazione circolare e rimane nella cellula in forma episomiale. Durante la latenza il genoma virale è inespresso tranne x quanto riguarda un mRNA virale (LAT) dimostrabile nel nucleo.

In seguito ad una serie di differenti stimoli, locali (lesioni in corrispondenza della zona cutanea o mucosa innervata dai neuroni sensitivi) o generali (stress emotivi, fisici, ormonali, ipertermia) il virus può essere riattivato e dar luogo ad un ciclo completo di replicazione con la produzione di una progenie virale infettante. Il virus migra lungo le terminazioni nervose sino a raggiungere le zone cutanee o mucose sede della infezione primaria. A seconda dello stato di integrità funzionale del sistema immunitario, l'infezione può essere rapidamente dominata oppure presentarsi in forma sintomatica. La frequenza della riattivazione è correlata alla gravità dell'infezione primaria e al numero dei neuroni infetti latentemente.

Le infezioni ricorrenti rappresentano ulteriori fonti di virus, possono migrare centripetamente a colonizzare un'ulteriore quota di neuroni di gangli nervosi sensitivi.

Gli anticorpi circolanti nn hanno alcuna influenza sulla evoluzione e la frequenza delle manifestazioni cliniche.

Il virus dell'Herpes simplex ha uno spettro d'ospite molto ampio, può infettare tutti gli animali da laboratorio inoculati, e cresce in embrioni di pollo. Nelle colture di cellule produce lesioni degenerative evidenti e le cellule infette presentano inclusioni nucleari.

METODI DIAGNOSTICI

La diagnosi è possibile con l'isolamento del virus in colture di cellule a partire dal liquido delle vescicole cutanee, dalla saliva, dal liquido cefalorachidiano, dal materiale ottenuto x raschiamento delle ulcere corneali.

L'identificazione si esegue mediante reazioni di immunofluorescenza direttamente sul materiale patologico o sulle colture infettate, impiegando anticorpi monoclonali specifici x i HHV-1 e HHV-2.

Le ricerche sierologiche nn hanno molto significato diagnostico data la presenza di grandi quantità di anticorpi anche nei soggetti con infezione asintomatica.

METODI DI IMMUNIZZAZIONE

Sono in corso di sperimentazione vaccini contenenti glicoproteine del peplos che intervengono nelle prime fasi dell'interazione con la superficie della cellula bersaglio purificate da colture cellulari infette. Data la grande diffusione e precocità del contagio potrebbe avere un reale valore profilattico se somministrato poco dopo la nascita

CHEMIOTERAPICI

Una riduzione della durata delle manifestazioni cliniche grazie alla guanosina aciclica (aciclovir) un analogo nucleosidico.

VIRUS DELLA VARICELLA E DELL'HERPES ZOSTER

La varicella e l'herpes zoster sono 2 malattie causate dallo stesso virus (VZV).

EZIOLOGIA

La varicella è un'affezione esantematica tipica dell'infanzia che si contrae x via inalatoria, dopo una incubazione di 14 giorni compaiono papule cutanee, che evolvono in vescicole e quindi in pustole e guariscono talora con piccole cicatrici residue. La malattia guarisce spontaneamente e le complicanze sono rare nei soggetti in grado di presentare una normale risposta immunitaria (cellulo- mediata).

L'Herpes zoster è un'affezione esclusiva dell'età adulta e si verifica solo nei soggetti che hanno sofferto di varicella nell'età infantile.

Clinicamente si manifesta con la comparsa improvvisa di vescicole cutanee nella zona di cute innervata da un determinato nervo sensitivo accompagnata da violenti dolori. Anche nell'herpes zoster la guarigione è spontanea e le complicanze sono rare tranne che nei soggetti immunodepressi.

MECCANISMO D'AZIONE PATOGENA

La patologia dello zoster è legata alla persistenza asintomatica del virus, dopo guarigione della varicella, nei gangli dorsali di alcuni nervi sensitivi, lungo le cui terminazioni esso diffonde alla cute.

Una riattivazione dell'infezione con produzione di una progenie virale infettante, è un evento frequente fintanto che è mantenuto a livello asintomatico dalla reazione immune (umorale e cellulo-mediata) dell'organismo ospite. Solo quando la capacità di risposta immune dell'organismo scende al di sotto di un particolare livello critico, la replicazione del virus nn è + contenuta nel ganglio nervoso sensitivo e il virus può diffondere centrifugamene lungo le terminazioni nervose sensitive.

METODI D'IDENTIFICAZIONE

Il virus della varicella-zoster nn è trasmissibile ad animali da esperimento. Cresce in colture di fibroblasti umani provocando un effetto citopatico. Il virus non si libera dalle cellule infette nel liquido colturale, ma diffonde direttamente alle cellule contigue.

La diagnosi è clinica. Nei casi dubbi si ricorre all'isolamento del virus e alla ricerca di antigeni virus-specidfici nelle cellule presenti nell'essudato delle vescicole.

TERAPIA

Nello zoster il trattamento con derivati dell'aciclovir può ridurre il periodo sintomatico.

METODI DI IMMUNIZZAZIONE

È disponibile un vaccino allestito con uno stipite della varicella zoster attenuato (stipite OKA) in grado di conferire una buona protezione. È consigliata nei soggetti nella prima infanzia portatori di malattie neoplastiche o da sottoporre a trattamenti immunodepressivi.

CITOMEGALOVIRUS (CMV)

Denominato così x la caratteristica morfologia delle cellule infettate in vivo, si presentano ingrossate con una voluminosa inclusione intranucleare e una o + inclusioni intracitoplasmatiche formate da ammassi di virioni neoformati e lisosomi.

I citomegalovirus sono specie-specifici.

MECCANISMO D'AZIONE PATOGENA

• Il citomegalovirus umano, si conosce un unico tipo antigenico fondamentale, cresce solo in colture cellulari di origine umana con preferenza x le colture di fibroblasti. Il virus aderisce inizialmente alla superficie cellulare attraverso i proteoglicani ed interagisce con il recettore specifico x il fattore di crescita dell'epidermide (EGFR), favorendo la penetrazione intracellulare del virus mediante endocitosi mediata da recettore.

L'infezione da citomegalovirus nella specie umana è quasi sempre asintomatica ed è molto diffusa.

• L'infezione primaria si acquisisce nella prima infanzia e decorre in modo clinicamente silente.
• L'infezione primaria durante la gravidanza può causare la trasmissione dell'infezione al feto x via trasnplacentare con la produzione della "malattica citomegalica con inclusioni" che può evidenziarsi nel neonato con epatoplenomegalia, ittero, porporatrombocitopenica, sordità difetti oculari..
• Citomegalovirus trasfuso con il sangue:di donatori con infezione attiva clinicamente silente è la causa della monocitosi post-trasfusionale senza produzione di anticorpi esterofili.

Il citomegalovirus persiste nell'individuo, dopo l'infezione primaria, in forma latente e la sede principale è costituita dalle cellule ematiche mononucleate. La riattivazione dell'infezione latente, si può osservare in qualsiasi età, soprattutto in seguito a malattie debilitanti con stati di immunodepressione (AIDS) o in seguito a trapianti d'organo. In questi casi l'infezione può decorrere asintomatica ma può manifestarsi con forme sintomatiche a localizzazione polmonare, epatica, cerebrale, oculare.

La riattivazione dell'infezione si verifica, mantenendosi clinicamente silente, in una notevole percentuale di donne in gravidanza, ma ciò nn incide nell'insorgenza della malattia citomegalica nel feto contrariamente all'infezione primaria.

DIAGNOSI DI INFEZIONE

La ricerca del virus può essere eseguita nella saliva, nelle urine (infatti nelle infezioni congenite una notevole quantità di virus è eliminata con le urine), nei leucociti circolanti mediante inoculazione del materiale in coltura di fibroblasti umani.

L'identificazione del virus si esegue mediante reazione di immunofluorescenza sulle colture infette utilizzando anticorpi monoclonali nei confronti degli antigeni precoci indotti dal virus. La ricerca diretta di antigeni o acidi nucleici del virus nei campioni clinici mediante metodi immunoenzimatici o mediante reazione di ibridazione con idonee sonde molecolari e di amplificazione del genoma o di mRNA virale (P.C.R.).

La ricerca di anticorpi eseguita mediante reazioni immunoenzimatiche utilizzando come antigene virioni purificati. Gli anticorpi che si evidenziano sono diretti contro gli antigeni strutturali.

La ricerca delle IgM specifiche può essere un valido aiuto x la diagnosi di infezione attiva da citomegalovirus.

TERAPIA

Ganciclovir e foscarnet impiegati nei pazienti immunocompromessi (AIDS).

METODI DI IMMUNIZZAZIONE

Non esistono vaccini

VIRUS DI EPSTEIN-BARR

Agente eziologico della mononucleosi infettiva, una malattia linfoproliferativa autolimitante, caratterizzata da febbre, faringite, linfadenite, splenomegalia, alterazioni delle funzioni epatiche e comparsa in circolo di grossi linfociti T. In alcuni casi la malattia, che di norma evolve spontaneamente in guarigione, si accompagna a complicanze, che vanno dalla comparsa di esantemi morbilliformi localizzati al tronco, all'ittero a complicanze neurologiche.

EZIOLOGIA

Il virus è eliminato con la saliva e la sede anatomica della prima infezione è rappresentata dall'epitelio oro-faringeo, dove il virus si replica e può dar luogo ad un'infezione litica persistente che può durare anche alcuni anni, durante i quali il soggetto infetto, anche se clinicamente asintomatico, funziona da sorgente di infezione x gli individui con cui viene in contatto.

MECCANISMO D'AZIONE PATOGENA

Dopo l'infezione oro-faringea, l'infezione si trasmette anche ai linfociti B dei quali il virus può arrivare ad infettare fino al 10% dell'itera popolazione. L'infezione si trasmette ai linfociti B durante il loro passaggio attraverso gli epiteli mucosi dell'oro-faringe. I linfociti xò non sono permissivi x il EBV che vi instaura un'infezione latente o abortiva.

Oltre al comprello degli antigeni nucleari EBNA i linfociti B "trasformati" dal virus presentano una serie di antigeni di membrana virus-specifici nei cui confronti viene evocata un'intensa risposta immunitaria cellulo-mediata che si traduce in una notevole proliferazione dei linfociti T, si assiste quindi a una loro aumentata presenza in circolo.

L'infezione da EBV è molto frequente e si contrae nell'età infantile dove è di norma asintomatica. La prima infezione nell'età giovanile o adulta si traduce con una discreta frequenza nella mononucleosi conclamata.

Durante la mononucleosi infettiva si producono anticorpi esterofili di tipo IgM in grado di agglutinare i globuli rossi di pecora. La ricerca di anticorpi esterofili previo assorbimento del siero con rene di cavia ed emazie bovine (reazione di Paul-Bunnel-Davidsohn) è un ottimo strumento x la diagnosi di mononucleosi infettiva.

Nei casi clinicamente incerti, si possono ricercare anticorpi nei confronti di diversi antigeni non struttrali (precoci).

Nelle linee cellulari infette il genoma virale rimane allo stato "latente" (integrato nel genoma cellulare"o + frequentemente in una condizione episomiale e la sua presenza è dimostrabile con l'evidenziazione del genoma virale mediante ibridazione. Tutte le cell infettate da EBV possiedono almeno il complesso antigenico nucleare o EBNA dimostrabile mediante immunofluorescenza indiretta. Gli anticorpi contro il complesso antigenico EBNA o contro gli antigeni strutturali (causidici) del virus , una volta superata l'infezione, durano x lunghissimi periodi o x tutta la vita, e il loro significato diagnostico è xciò modesto. Mentre significativamente associati all'infezione in atto sono gli anticorpi contro alcuni antigeni nucleo-citoplasmatici precoci "early antigens" o anti-EA.

HERPESVIRUS UMANO 6

Il virus è sostanzialmente T-linfotropo. Si replica in vitro preferenzialmente nei linfociti T (CD4+) attivi, provocando la formazione di sincizi e uccisione delle cellule. Il virus infetta anche linfociti T (CD4-), monociti, astrociti, cellule NK, in rapporto alla diffusione ubiquitaria della glicoproteina di superficie CD46 (sembra essere il recettore specifico x il virus).

EZIOLOGIA

L'infezione sembra essere estremamente diffusa ed oltre il 90% dei soggetti adulti possiede anticorpi specifici. La prima infezione ha il picco di > incidenza fra i 6 ed i 24 mesi di vita, e si accompagna alla comparsa di lievi forme febbrili e da un esantema maculopapuloso tipico della Roseola infantum o Esantema subitum (VI malattia).

L'infezione può riattivarsi in seguito alla comparsa di deficit immunitari (AIDS).

Esistono 2 forme distinte di HHV-6: HHV6A (si isola nei soggetti immunodepressi) e HHV6B (associata alla Roseola infantum).

HERPESVIRUS UMANO 7

Virus ubiquitariamente presente nella saliva umana.

Il virus presenta uno stretto tropismo x i linfociti T CD4+. Si acquisisce precocemente nella vita, con un picco di sieroconversione intorno ai 2 anni ed oltre il 90% dei soggetti adulti è provvisto di anticorpi specifici.

HERPESVIRUS UMANO 8

EZIOLOGIA

Sarcoma di Kaposi è una patologia proliferativa la cui incidenza è aumentata in seguito all'epidemia da AIDS. È caratterizzato da lesioni della cute e delle mucose con possibili localizzazioni viscerali (nei malati di AIDS) in cui un abbondante infiltrato infiammatorio si accompagna alla neoformazione di piccoli vasi emativi (angiogenesi).

MECCANISMO D'AZIONE PATOGENA

Nelle cellule delle lesioni sono presenti 2 sequenze "aggiuntive" che sono assenti nel DNA cellulare normale. Queste 2 sequenze hanno un'elevata omologia di sequenza con sequenze dell'Herpesvirus saimiri (della scimmia) e con il virus di Epstein-Barr.

Il genoma di HHV-8 che consta di un DNA a doppio filamento è rinvenibile mediante P.C.R..

Insieme a EBV, l'HHV-8 è stato classificato nella sottofamiglia Gammaherpesvirinae in quanto è accertato il suo tropismo x le cellule lifocitarie (cellule B). I linfociti B rappresentano la sede in cui il virus permane allo stato latente.

Il genoma di HHV-8 contiene numerosi geni omologhi a geni cellulari (ex geni omologhi x IL-6, x le chemochine, x la ciclina D, x proteine con possibile azione inibitoria dell'apoptosi e sembrerebbero essere coinvolti in processi di trasformazione oncogena.

Si ipotizza una trasmissione x via sessuale

L'HHV-8 ha una < diffusione nella popolazione generale.

DIAGNOSI D'INFEZIONE

La prevalenza dell'infezione può essere studiata ricercando gli anticorpi sierici contro il virus, con la tecnica dell'immunofluorescenza indiretta o con saggio immunoenzimatico. La ricerca si effettua cimentando il siero del paziente, diluito, con preparazioni fissate di una linea cellulare di cellule cronicamente infette da HHV-8 nelle quali il virus è presente allo stato latente. Queste cellule esprimono un antigene nucleare che reagisce con gli anticorpi presenti eventualmente nel siero in esame e l'immunocomplesso si eviedenzia con la comparsa di una colorazione fluorescente verde.