Farmacoterapia dell'ipertensione arteriosa polmonare

Farmacoterapia dell'ipertensione arteriosa polmonare

L'ipertensione polmonare è una grave patologia caratterizzata da ipertensione a livello della circolazione polmonare. Ciò è dovuta a proliferazione delle cellula muscolari lisce delle vene, con restringimento del lume, aumento della pressione, e rischio di trombosi. Sono varie le cause che danno luogo a questa patologia, tuttavia il risultato finale consiste in una iperproliferazione delle cellule muscolari lisce, con aumento delle resistenze. Partendo da ciò la terapia per l'ipertensione polmonare prevede:

a)     Inibitori della PDE₅;

b)     Analoghi della prostaciclina;

c)     Antagonisti del recettore dell'endotelina-1.

Inibitori della PDE₅

Questi farmaci inibiscono con una certa selettività la PDE₅, l'enzima che metabolizza il cGMP nei corpi cavernosi. Infatti questi farmaci sono nati per contrastare l'impotenza maschile dovuta alla non erezione. L'aumento del cGMP causa vasodilatazione ed erezione in presenza di stimolo sessuale. In questa categoria rientrano:

Sildenafil

Tadalafil

Questi composti, oggi come oggi, vengono utilizzati anche per il trattamento dell'ipertensione polmonare. Infatti esercitano una duplice azione, su due fronti distinti:

A livello del ventricolo destro il cGMP, prodotto da NO, peptidi natriuretici, determina l'inibizione della PDE₃, il cui substrato principale è il cAMP. In questo modo aumenta la concentrazione di cAMP, con attivazione della PKA e aumento della contrattilità. Il cGMP è il substrato della PDE₅. Gli inibitori della PDE₅, potenziano questa attività, poiché inibendo la PDE₅, la concentrazione di cGMP aumenta, con stimolazione della capacità contrattile;

A livello delle cellule muscolari lisce dei vasi polmonari, l'inibizione della PDE₅ determina un aumento del cGMP. Questi a sua volta attiva protein chinasi G che inducono una riduzione della concentrazione del calcio e del potassio citosolico. In questo modo si verifica vasodilatazione, viene ridotta la capacità proliferante delle cellule muscolari lisce, anzi addirittura aumentano le apoptosi. Tutto ciò sfocia con una diminuzione del grado di rimodellamento delle arterie polmonari, abbassandone la resistenza.

Il sildenafil è stato approvato dalla FDA e dall'EMEA nel 2005. La dose è di 20 mg per tre volte al giorno. In caso di insufficienza epatica o renale non è necessario ridurre la dose. Siccome viene metabolizzato del CYP3A4 bisogna tenere ben presenti le eventuali interazioni farmaco-metaboliche in corso di terapia.

Il tadalafil è stato approvato dalla FDA ed EMEA nel 2009. La dose è di 40 mg al giorno e va ridotta a 20 mg in caso di insufficienza epatica o renale. Anche qui, siccome viene metabolizzato dal CYP3A4 bisogna prendere in considerazione le eventuali interazioni farmaco-metaboliche.

EFFETTI COLLATERALI E PRECAUZIONI: Gli effetti collaterali sono dovuti al fatto che, la PDE₅ e variamente distribuita nell'organismo. Tra i principali effetti collaterali si ricordano dolori ai muscoli delle gambe, erezione e priapismo, pirosi, cefalea, diminuzione della pressione media, visione blu.

Questi farmaci sono da utilizzare con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, con ulcera peptica, ipotensione e retinite pigmentosa. Infine sono controindicati:

In pazienti in trattamento con nitrati, per il rischio di grave ipotensione;

In pazienti con infarto miocardico recente, per via della tachicardia riflessa.

Analoghi della prostaciclina

La prociclina o PGI₂ è una sostanza antiaggregante e vasodilatatrice prodotta principalmente dal tessuto vascolare, ad opera della PGI-sintasi. La prostaciclina prodotta dall'endotelio contribuisce alla trombo resistenza della superficie dell'intima e al controllo della muscolatura liscia vasale. Da qui deriva il suo utilizzo nell'ipertensione polmonare. Attualmente sono utilizzati come analoghi della prostaciclina:

a)     Iloprost

b)     Epoprostenolo

c)     Teprostinil

Per quanto riguarda l'iloprost viene somministrato per inalazione, 2,5-5 μg per 6-9 volte al giorno. Tra gli effetti collaterali vi sono: vampate, cefalea ipotensione, tosse e nausea. Tutti i farmaci di questa categoria, avendo alla base lo stesso meccanismo di funzionamento, avranno anche gli stessi effetti collaterali. L'epoprostenolo viene somministrato per infusione iv continua, alla dose di 500 mg, mentre il teprostinil viene somministrato per inalazione a dosi di 18 μg per 4 volte al giorno.

Antagonisti recettoriali dell'endotelina-1

L'ultima categoria di farmaci utilizzati per il trattamento dell'ipertensione polmonare sono gli antagonisti del recettore per l'endotelina-1. L'endotelina-1 è un peptide formato da 21 amminoacidi, sintetizzato e secreto dalle cellule endoteliali. Agisce tramite due recettori:

ET_A, presente sulle cellule muscolari lisce dei vasi;

ET_B, presente sulle cellule muscolari lisce dei vasi, sulle cellule endoteliali e sui fibroblasti.

L'endotelina-1 induce vasocostrizione, fibrosi, ipertrofia ed iperplasia, inoltre aumenta la permeabilità vascolare.

Nei pazienti affetti da ipertensione polmonare familiare i livelli plasmatici di ET-1 sono aumentati, e l'aumento è direttamente correlabile con la gravità della malattia. Inoltre l'aumento dell'ET-1 induce risposte immuno-infiammatorie nel polmone, con la caratteristica formazione di lesioni plessiformi. Il blocco dei recettori per l'ET-1 ne ridurrebbe l'attività, rallentando l'avanzamento della patologia. Infatti, gli antagonisti recettoriali per l'ET si sono dimostrati efficaci in modelli animali di ipertensione polmonare familiare.

Attualmente sono due i composti che agiscono in tal modo:

Bosentan

Ambrisentan

Il bosentan è una molecola a basso peso molecolare, un antagonista specifico e competitivo per i recettori dell'ET. Infatti inibisce gli effetti dell'ET-1 legandosi ad entrambi ai suoi recettori. In studi pre-clinici, i principali effetti indotti dal bosentan sono:

Diminuzione della pressione nelle arterie polmonari;

Diminuzione del grado di ipertrofia vascolare nel polmone e di ipertrofia del ventricolo destro;

Diminuzione del grado di fibrosi polmonare e dell'infiammazione.

Il bosentan è stato approvato nel 2001 dalla FDA, alla dose di 62,5 mg per os, due volte al giorno. Tra gli effetti collaterali vi sono: epatotossicità, da qui il controllo periodico della funzionalità epatica, disturbi del tratto GI, ipotensione, dolore toracico e cefalea.

L'ambrisentan è stato approvato dalla FDA nel 2007, al dosaggio di 5-10 mg per os al giorno. Tra gli effetti collaterali si ricordano: edema periferico, vampate, palpitazioni, dolore addominale.