Farmaci oppiacei

Farmaci oppiacei

Gli analgesici oppioidi sono generalmente utilizzati per alleviare il dolore da moderato a grave, soprattutto di origine viscerale. Questi farmaci agiscono direttamente causando analgesia ed indirettamente sulla componente emotiva dell'esperienza dolorosa. I farmaci oppioidi agiscono mimando l'effetto dei peptidi oppioidi endogeni su recettori specifici.

PEPTIDI OPPIODI ENDOGENI: Sono state identificate tre diverse famiglie di peptidi oppiodi classici: le encefaline, le dinorfine e le endorfine. Ogni famiglia deriva da un precursore proteico diverso, chiamato pre-propiomelanocortina, pre-prodinorfina, pre-proencefalina. Queste tre proteine vengono espresse da tre geni differenti, ed in seguito a taglio proteolitico vengono sintetizzati i vari frammenti. I peptidi oppioidi condividono la sequenza amino-terminale comune, definita anche motivo oppioide. Il principale peptide oppioide derivante dalla POMC è la β-endorfina. Ma la POMC viene processata anche per formare peptidi non oppioidi come l'ACTH, α-MSH e B-LPH. La pro encefalina contiene molte copie di met-encefalina e una sola di leu-encefalina. La prodinorfina contiene tre peptidi che iniziano tutti con la sequenza della leu-encefalina: dinorfina A, dinorfina B e neoendorfina. Inoltre è stato scoperto un nuovo peptide oppioide, detto orfanina FQ o nocicettina.

RECETTORI PER GLI OPPIODI: I recettori per gli oppioidi sono di tre tipi: μ, κ e δ. Questi sono recettori metabotropici accoppiati a proteina Gi/0. L'attivazione di G_αi è associata con l'inibizione dell'adenilato ciclasi e modulazione dei canali ionici (stimolazione acuta). L'attivazione delle sub unità G_βγ è associata a stimolazione dell'adenilato ciclasi e PLC (stimolazione cronica).

I recettori μ, κ e δ sono accoppiati, mediante proteine G sensibili alla tossina della pertosse, all'inibizione dell'attività dell'adenilato ciclasi, all'attivazione di correnti del potassio recettori-dipendente e la limitazione dell'afflusso di calcio voltaggio-dipendente. In questo modo la membrana si iperpolarizza, e gli oppioidi vanno a bloccare il rilascio del neurotrasmettitore e la trasmissione del dolore. I recettori degli oppioidi sono accoppiati anche a MAP chinasi e alla cascata mediata dalla fosfolipasi C. un esposizione prolungata agli oppioidi produce un adattamento di questa cascata di segnali a molti livelli, che potrebbe essere correlato ai fenomeni della tolleranza, sensibilizzazione e astinenza.

Il termine tolleranza si riferisce semplicemente ad una diminuzione dell'efficacia del farmaco in seguito a somministrazioni ripetute. La somministrazione degli oppioidi porta alla tolleranza acuta, mentre la somministrazione prolungata determina la tolleranza classica o cronica. La desensibilizzazione del recettore a breve termine può portare allo sviluppo di tolleranza, e coinvolge probabilmente la fosforilazione dei recettori μ e δ tramite la proteinchinasi C (PKC). La tolleranza a lungo termine può essere associata ad aumenti dell'attività dell'adenilato ciclasi. Il trattamento cronico degli oppioidi che legano il recettore μ determina un'iperattivazione dell'adenilato ciclasi.

I recettori μ sono i più diffusi ed abbondanti e mediano la maggior parte degli effetti farmacologici degli analgesici oppioidi. I tre recettori cooperano nell'azione analgesica a livello spinale e sovraspinale. Gli agonisti κ possono antagonizzare gli effetti degli agonisti µ. Al di fuori del SNC, i recettori sono presenti a livello del tratto GI, delle vie urogenitali, apparato circolatorio e respiratorio.

EFFETTI FARMACOLOGICI: I farmaci oppioidi hanno potenti effetti analgesici, dovuti alla capacità di inibire direttamente la trasmissione ascendente degli impulsi nocicettivi dalle corna dorsali del midollo spinale e di attivare i circuiti di controllo del dolore che scendono dal talamo alle corna dorsali. I farmaci oppioidi quindi vanno ad influenzare il sistema analgesico endogeno.

La corteccia svolge una duplice azione, di stimolazione o inibizione, della sostanza grigia periacqueduttale. Questa stimola il nucleo del rafe magno, che rilascia una serie di sostanze, come serotonina ed encefalina. Queste a livello delle corna dorsali del midollo inibiscono la trasmissione degli impulsi nocicettivi. Il talamo e il nucleo reticolare paragantocellulare modulano positivamente la funzione di questo sistema. I farmaci oppioidi esercitano un effetto inibitorio a livello del nocicettore e a livello delle corna dorsali del midollo. In questo modo viene impedita la trasmissione del dolore. Inoltre hanno un effetto eccitatorio sulla sostanza grigia periacqueduttale, potenziando il tono del sistema analgesico endogeno. Gli oppioidi inducono anche una modificazione dell'umore e possiedono proprietà di gratificazione. Quest'ultimo meccanismo non è chiaro.

I farmaci oppioidi esercitano anche altri effetti sul SNC, soprattutto quei composti in grado di oltrepassare la BBB. A livello dell'ipotalamo, gli oppioidi alterano il termostato interno, portando ad una lieve diminuzione della temperatura corporea. A livello dell'ipotalamo, la morfina inibisce il rilascio del GnRH e del CRH, diminuendo così i livelli circolanti di LH, FSH e ACTH, con successiva diminuzione degli steroidi sessuali e del cortisolo. La concentrazione della tireotropina rimane inalterata. Gli agonisti µ aumentano il rilascio di prolattina, poichè inibiscono il tono dopaminergico. Con la somministrazione cronica si sviluppa tolleranza agli effetti della morfina sui fattori di rilascio ipotalamici.

Per quanto riguarda gli effetti sull'apparato respiratorio e cardiocircolatorio, questi composti inducono una forte depressione dei centri respiratori bulbari, incluso anche il centro della tosse. Questi effetti si verificano a dosi basse. Questa soppressione avviene poichè anche in questi centri nervosi si rinvengono i recettori per gli oppioidi. Determinano una riduzione dei parametri cardiaci, con fenomeni di ipotensione ortostatica dovuta a:

Vasodilatazione periferica;

Inibizione dei riflessi dai barorecettori;

Liberazione di istamina dai mastociti.

Questi agenti svolgono notevole azione anche sulla muscolatura liscia, determinando una riduzione della motilità gastrointestinale, con contrazione degli sfinteri, ritardato svuotamento gastrico e stipsi. A livello dello stomaco, l'attivazione dei recettori per gli oppioidi, presenti sulle cellule parietali gastriche aumenta la secrezione, però prevalgono gli effetti inibitori indiretti, con rilascio di somatostatina e riduzione del rilascio dell'acetilcolina. Riducono la motilità gastrica con possibile sviluppo di reflusso gastroesofageo. La contrazione di tutti gli sfinteri determina un rallentamento dello svotamento gastrico, con ritardi persino di 12 ore. Nell'intestino tenue, la morfina riduce la secrezione di bile, pancreas e intestino. Aumentano le contrazioni di tipo non propulsivo. L'acqua, a causa del rallentato transito, viene assorbita con più facilità, determinando aumento della viscosità del contenuto luminale. Nell'intestino crasso vengono abolite le onde peristaltiche, mentre aumenta il tono degli sfinteri, fino allo spasmo. Il transito delle feci è nettamente diminuito, e la mancata attivazione del rilassamento degli sfinteri induce una riduzione della normale sensibilità per il riflesso della defecazione, con stipsi.

Lo sfintere di Oddi subisce un'eccessiva contrazione, con ristagno nel coledoco di bile e succhi pancreatici. Tutti gli oppioidi inducono spasmi delle vie biliari.

Altri effetti sono:

Nausea e vomito, dovuti alla stimolazione della trigger zone del vomito. Gli antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT₃, come la metoclopramide, hanno sostituito le fenotiazine per il trattamento della nausea e del vomito, indotto da oppioidi;

Prurito, indotto dall'eccessivo rilascio di istamina, inoltre a livello cutaneo si osserva anche vasodilatazione dei vasi, soprattutto per la cute del viso, collo e tronco. Il prurito è una complicanza comune ed invalidante per la somministrazione di oppioidi;

Miosi, dovuta ad eccessiva stimolazione del parasimpatico, provocata soprattutto dalla morfina e dagli agonisti µ e κ. La miosi è pronunciata e le pupille puntiformi rappresentano un segno patognomonico. Tuttavia, in casi di asfissia, per depressione dell'apparato respiratorio, si può avere midriasi. Dosi terapeutiche di morfina aumentano il potere di accomodazione e abbassano la tensione intraoculare sia in occhi normali che glaucomatosi;

L'attivazione dei recettori µ induce anoressia, invece la stimolazione dei recettori κ induce appetito;

Immunosoppressione;

Amenorrea, impotenza e diminuzione della libido, dovuti alla riduzione del rilascio di GnRH.

TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA: La somministrazione cronica di oppiacei determina tolleranza e dipendenza fisica. Per tolleranza si intende il fenomeno di perdita dell'efficacia del farmaco nel tempo e per ottenere le stesse risposte è necessario aumentare le dosi. La somministrazione cronica di oppiacei causa alterazione dell'espressione delle proteine G, che risulta in desensitizzazione recettoriale ed aumento eccessivo dell'attività dell'adenilato ciclasi (fenomeno compensativo). La somministrazione nel breve periodo, determina un'inibizione dell'adenilato ciclasi, con inibizione dell'attività della PKA. La PKA svolge anche un ruolo nell'espressione di particolari geni, che quindi nel breve periodo risultano essere inibiti. Inoltre modula positivamente l'attività della tirosina idrossilasi, con aumento della sintesi di catecolamine. L'inibizione dell'attivazione della PKA, indotta dagli oppiodi, determina anche una riduzione della sintesi delle catecolamine. L'assunzione cronica di oppiacei, determina invece un'iperattività dell'adenilato ciclasi, con attivazione della PKA, e aumento dell'espressione di specifici geni. Inoltre viene potenziata l'attività della tirosina idrossilasi, con aumento della sintesi di catecolamine (con effetti simpaticomimetici). Gli effetti dell'aumento di adenilato ciclasi sono alla base della sindrome di astinenza da interruzione brusca della somministrazione o da somministrazione di un antagonista recettoriale.

Per dipendenza si intende un insieme molto complesso e poco compreso di cambiamento dell'omeostasi dell'organismo che causano un'alterazione del normale set point omeostatico quando la somministrazione del farmaco è interrotta. Questa alterazione si verifica in seguito all'astinenza dal farmaco. L'assuefazione o addiction è uno schema comportamentale caratterizzato dall'uso compulsivo di un farmaco e dall'opprimente necessità di procurarselo. Tolleranza e dipendenda si osservano in seguito alla somministrazione di questi farmaci, ma non sono fattori predittivi di assuefazione.

I sintomi dell'astinenza sono:

Craving, ovvero la necessità di assumere il farmaco;

Disforia, ovvero rapido cambiamento dell'umore;

Agitazione, dovuti all'eccessiva stimolazione simpatica indotta dall'astinenza;

Nausea e vomito;

Dolori e crampi muscolari;

Insonnia;

Diarrea;

Sudorazione, per intensa stimolazione simpatica;

Convulsioni, per l'eccitazione di alcuni gruppi neuronali a livello dell'ippocampo.

I FARMACI OPPIACEI: I composti che venivano estratti dal papavero, oltre all'attività analgesica, possedevano anche un effetto antispastico, mentre gli oppioidi puri non presentano o hanno scarso effetto antispastico. Infatti nell'estratto del papavero, l'oppio, vi erano anche alcaloidi benzilisochinolini, responsabili dell'attività antispastica.

I farmaci oppiacei possono essere classificati in base alla loro struttura chimica e in base alla loro attività. In funzione della struttura chimica si avranno:

Analoghi della morfina:

a)     Agonisti: morfina, eroina, codeina;

b)     Agonisti parziali: nalorfina, levallorfano;

c)     Antagonisti: naloxone, naltrexone;

Analoghi della tebaina: buprenorfina, etorfina;

Derivati sintetici:

a)     Fenilpiperidine: fentanil, petidina;

b)     Serie del metadone: metadone, destropropossifene;

c)     Benzomorfani: pentazocina, cilazocina.

In funzione della loro attività sui recettori, possono essere suddivisi in:

Agonisti puri: morfina, metadone;

Agonisti parziali: Codeina, buprenorfina, fentanil, destropropossifene;

Antagonisti oppioidi: naloxone, naltrexone;

Agonisti κ e antegonisti µ: nalorfina e pentazocina;

Agonisti µ: meperidina e pentazocina.

Morfina e agonisti oppioidi correlati

La morfina è il farmaco di scelta per via orale nel trattamento del dolore grave e nella cura palliativa. Gli oppioidi vengono ben assorbiti anche attraverso la mucosa rettale. La durata di azione della morfina è breve a causa della distribuzione del farmaco a livello sistemico. Viene somministrata per os alle dosi di 30 mg ogni 4 ore e presenta un notevole metabolismo di primo passaggio. Viene somministrata anche per sc o iv, alla dose di 10 mg. La somministrazione per via intratecale o epidurale prevede dosi di 3-5 mg. Tuttavia, in questo caso, bisogna considerare l'insorgenza di depressione respiratoria ritardata, indotta dalla lenta diffusione rostrale del farmaco. Il grado di analgesia indotto può essere controllato anche dal paziente stesso, mediante pompe di infusione regolabili, collegate a cateteri in vena o nello spazio subaracnoideo o peridurale.

La morfina viene metabolizzata dal fegato con un'emivita di 2-3 ore, mediante glucuronazione a metaboliti attivi, che vanno incontro a circolo entero-epatico. Infatti la morfina-6 e la morfina-e glucuronide presentano una certa attività anche perchè sono ancora in grado di attraversare la BBB. L'attività della morfina-6-glucuroniide è indistinguibile da quella della morfina. L'escrezione avviene attraverso i reni. Nei pazienti anziani si consiglia una riduzione delle dosi, dovuta a volume di distribuzione minore e declino della funzionalità renale. La N-dealchilazione è importante nel metabolismo di alcuni cogeneri della morfina.

La morfina è indicata per il trattamento del dolore grave acuto o cronico, nell'edema polmonare acuto per iv, nell'infarto del miocardio sempre iv.

Codeina

La codeina possiede un effetto analgesico e antitussivo, ma non è utilizzata in Italia. La codeina è molto efficace se somministrata per os poichè non va incontro a metaboloismo di primo passaggio. Viene metabolizzata dal fegato e i suoi metaboliti sono escreti nelle urine, soprattutto nella forma inattiva. La codeina ha una bassa affinità verso i recettori per gli oppioidi, e la sua efficacia è legata alla conversione in morfina tramite O-demetilazione. L'emivita è di circa 2-4 ore. La conversione della codeina in morfina viene effettuata dal CYP2D6. Un polimorfismo genetico determina l'incapacità della conversione, rendendo così la codeina inefficace come analgesico. Altri polimorfismi, invece, possono incrementare la funzionalità con aumento degli effetti della codeina.

Tramadolo

Il tramadolo è un derivato sintetico della codeina. Ha una potenza simile alla morfina, ma è meno attivo sul dolore cronico. Inibisce inoltre la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina. Possiede degli effetti collaterali ridotti. Il tramadolo è un agonista dei recettori µ. È efficace come la meperidina nel travaglio del parto ed è meno probabile che causi depressione respiratoria nel neonato.

Destrometorfano

Il destrometorfano è l'isomero destrogiro del metorfano (analogo della codeina). Inibisce il riflesso della tosse, poichè innalza la soglia di attivazione del centro bulbare della tosse, senza stimolare i recettori µ. Presneta una scarsa tossicità. I suoi effetti perdurano per 5-6 ore.

EFFETTI INDESIDERATI E PRECAUZIONI: La morfina e gli oppioidi correlati possiedono un'ampia varietà di effetti collaterali. Alla scomparsa dell'analgesia può anche manifestarsi un aumento della sensibilità al dolore. Tutta una serie di fattori può modificare la risposta a questi farmaci, inclusa l'integrità della BBB. Tutti gli analgesici oppioidi vengono metabolizzati dal fegato e devono quindi essere utilizzati con cautela nei pazienti con problemi epatici. Anche le nefropatie alterano la farmacocinetica di questi composti. Inoltre, questi composti devono impiegarsi con cautela nei soggetti con ridotta capacità respiratoria dovuta ai fattori più svariati (malattie polmonari, traumi cranici).

Meperidina e cogeneri: agonisti del recettore µ

La meperidina è un agonista del recettore µ e agisce soprattutto sul SNC e sugli elementi nervosi dell'apparato GI. La meperidina viene raccomandata per il trattamento del dolore cronico a causa della tossicità dei sui metaboliti. La meperidina causa meno stipsi rispetto alla morfina, ciò è correlato alla sua principale attività sul SNC. Questo composto viene metabolizzato dal fegato con un'emivita di circa 3 ore. Nel plasma circa il 60% viaggia legato all'albumina. Solo una piccola quantità viene escreta in forma immodificata nell'urina. La normeperidina, il metabolita demetilato, presenta un'emivita più lunga, dando luogo a fenomeni di accumulo con effetti tossici.

La meperidina può causare una sindrome eccitatoria con allucinazioni, tremori, pupille dilatate, riflessi iperattivi e convulsione. Per il trattamento delle convulsioni si possono utilizzare antagonisti recettoriali. Nel neonato, la meperidina attraversa la BBB determinando problemi nell'inizio dei primi atti respiratori.

La somministrazione di meperidina in pazienti in trattamento con inibitori delle MAO può determinare una grave reazione. Una sindrome seratoninergica può essere innescata, poichè la meperidina blocca il reuptake della serotonina, detrminando cefalea, ipo o ipertensione, rigidità, convulsioni, coma e morte. Gli antidepressivi triciclici e la clorpromazina aumentano gli effetti della meperidina. Il fenobarbital aumenta la clearence sistemica è diminuisce l'AUC della meperidina.

Loperamide

La loperamide è un derivato della meperidina ed è un agonista dei recettori µ. Inibisce la motilità GI, agendo sui recettori µ oppioidi intestinali. Presenta scarsi effetti centrali. È indicata per il trattamento del diarrea alle dosi di 4-8 mg al giorno. Tra gli effetti collaterali vi sono: crampi addominali, sonnolenza e reazioni cutanee.

Fentanil e cogeneri

Il fentanil è un oppioide sintetico correlato alle fenilpiperidine, circa 100 volte più potente della morfina. È molto liposolubile è viene somministrato per via iv per avere un effetto rapido. Viene metabolizzato dal fegato con un'emivita di 3-4 ore ed è escreto dai reni. Il fentanil è un agonista dei recettori µ. Il fentanil ed analoghi, come l'Alfentanil e il remifentanil, sono ampiamente utilizzati per infusione endovenosa nell'analgesia operatoria come coadiuvanti dell'anestesia generale. È utilizzato per via epidurale ed intratecale nel dolore cronico maligno. Sono inoltre disponibili cerotti transdermici per il rilascio prolungato fino a 48 ore. È stata approvata anche una formulazione transmucosale orale, per il rapido sollievo dalla riacutizzazione del dolore maligno.

Il fentanil  e cogeneri non inducono il rilascio di istamina ed hanno scarsi effetti cardiovascolari. Può provocare nausea, vomito, rigidità muscolare. Si può osservare depressione respiratoria ritardata a causa del circolo enteroepatico.

Alfentanil e remifentanil hanno un'insorgenza di azione ed una metabolizzazione più rapida e sono pertanto utilizzati per avere un recupero rapido post-anestesia.

Metadone e cogeneri

Il metadone è un'agonista dei recettori µ a lunga durata di azione con proprietà farmacologiche simili a quelle della morfina. Presenta un'attività analgesica inferiore alla morfina, attivo per via orale, viene metabolizzato dal fegato per N-demetilazione. L'emivita del metadone è compresa tra 15-40 ore. Viene escreto per via renale e l'acidificazione delle urine ne aumenta l'escrezione. Il metadone da minore dipendenza e tolleranza rispetto alla morfina. In diversi tessuti, il metadone sembra essere fortemente legato alle proteine e in seguito a somministrazioni ripetute tende ad accumularsi. Data la sua lunga emivita la sua sospensione è seguita da una sindrome di astinenza lieve ma prolungata. Rifampicina e fenitoina accelerano il metabolismo del metadone e possono aggravare i sintomi dell'astinenza.

Il metadone viene utilizzato come analgesico di lunga durata, alle dosi di 2,5-15 mg al giorno, per il trattamento delle sindromi da astinenza e per il divezzamento da oppiacei alle dosi di 10-20 mg al giorno.

Destropropossifene

È un analogo del metadone e viene utilizzato per il trattamento del dolore di grado lieve-moderato, spesso in associazione con i FANS. Svolge anche un'azione antitussiva. Come il metadone è un'agonista dei recettori µ.

Agonisti/antagonisti e agonisti parziali

La nalorfina e il butorfanolo sono antagonisti competitivi dei recettori µ ed esercitano la loro azione analgesica attivando i recettori κ. La pentazocina ha un'azione simile a questi farmaci, ma si comporta come un antagonista più debole o come un'agonista parziale dei recettori µ, sebbene mantenga la sua attività κ-agonista. La buprenorfina è un'agonista parziale dei recettori µ. L'impiego clinico di questi farmaci è limitato alla notevole entità di effetti collaterali e alla scarsa attività analgesica. La somministrazione di questi farmaci con un'agonista del recettore µ può detrminare una perdita di efficacia dell'analgesico.

Antagonisti oppioidi

Questi agenti sono molto utili per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi. In questa categoria rientrano il naloxone e il naltrexone.

Il naloxone è un composto antagonista dei recettori µ utilizzato per antagonizzare la depressione respiratoria da sovradossaggio di farmaci oppioidi. Può causare una sindrome da astinenza acuta. Viene somministrato per via iv o im poichè per os viene fortemente metabolizzato dal fegato per glicuronazione.

Il naltrexone è un composto antagonista utilizzato nella tossicodipendenza da oppiacei, per prevenire recidive in pazienti disintossicati.

Questi composti sono utilizzati per limitare gli effetti collaterali indotti dalla somministrazione di oppioidi.

Principi generali dell'uso degli oppioidi

Nella risposta agli oppioidi c'è una sostanziale variabilità individuale. Bisogna quindi selezionare il farmaco adatto in base a proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche. Bisogna sempre associare agli oppioidi un FANS, in modo tale da ridurre le dosi di entrambi. Tuttavia, il sollievo del dolore non deve far dimenticare che la patologia di base resta immodificata.

Nel dolore cronico intenso è preferibile una somministrazione ad intervalli regolari a basso dosaggio rispetto ad una somministrazione al bisogno. È necessario meno farmaco per prevenire la ricorrenza del dolore di quanto non ne serva per alleviarlo. In presenza di dolore, gli oppioidi tendono a dare meno assuefazione e dipendenza. In caso di sviluppo di tolleranza ad un farmaco è possibile passare ad un altro farmaco, poichè la tolleranza crociata a livello dei recettori µ non è completa.