Farmaci che agiscono sul recettore muscarinico

Farmaci che agiscono sul recettore muscarinico

I farmaci che agiscono sul recettore muscarinico si suddividono in:

a)     Farmaci agonisti o parasimpaticosimili;

b)     Farmaci antagonisti o parasimpaticolitici.

Farmaci agonisti (parasimpaticosimili)

I farmaci parasimpatico simili riproducono le azioni dell'acetilcolina a livello della muscolatura liscia, muscolatura cardiaca, ghiandole esocrine. In natura alcuni organismi e piante contengono composti ad azione agonista come l'Areca catechu dalla quale si estrae l'arecolia, e l'Amanita muscaria, un fungo dal quale si estrae la muscarina.

Si suddividono in:

a)     ACh e esteri sintetici della colina:

Betanecolo, completamente resistenti alla degradazione delle colinesterasi, si distribuiscono alle aree con basso flusso;

Carbacolo, completamente resistente alla degradazione delle colinesterasi, è attivo sui recettori nicotinici gangliari;

Metacolina o acetil-β-metilcolina, emivita più lunga data la presenza di un gruppo metilico che ne aumenta la resistenza all'idrolisi ad opera delle colinesterasi;

b)     Alcaloidi colino mimetici:

Arecolina, maggiore attività sui recettori nicotinici;

Muscarina, maggiore attività sui recettori muscarinici;

Pilocarpina, stimolante la salivazione e agente miotico.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Gli effetti farmacologici sono dovuti alla stimolazione dei recettori metabotropi muscarinici. Ricordiamo che i recettori M_1,3,5 sono accoppiati a proteine Gq, mentre quelli M_2,4 sono accoppiati a proteine Gi. Questa precisazione è importante poiché questi composti non presentano una affinità particolare per un sottotipo recettoriale. A livello del sistema cardiovascolare, per la presenza di recettori M2, si avrà:

a)   Inibizione della formazione di cAMP, con riduzione della velocità di conduzione dei nodi seno atriale ed atrioventricolare (effetto dromo tropo negativo);

b)   Attivazione dei canali del potassio/ inibizione dei canali del calcio. Ciò determina la riduzione della frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo) e riduzione della forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo negativo);

c)   A livello dell'endotelio, sono presenti i recettori M₃, che inducono la formazione di IP₃, formazione del complesso calcio-calmodulina, stimolazione della NO-sintasi, con rilascio di NO e vasodilatazione.

A livello dell'apparato respiratorio, per la presenza dei recettori M_1,3 si ha:

a)     Stimolazione della muscolatura liscia bronchiale;

b)     Aumento della secrezione tracheo-bronchiale.

A livello dell'apparato GI, per la presenza dei recettori M_1,3 si ha:

a)     Aumento del tono e delle contrazioni della muscolatura liscia;

b)     Aumento delle secrezioni.

A livello del tratto urinario, per la presenza dei recettori M_{2, 3} si ha:

a)     Contrazione del muscolo detrusore della vescica;

b)     Aumento della peristalsi degli ureteri;

c)     Rilasciamento degli sfinteri.

A livello delle ghiandole esocrine, per la presenza dei recettori M₃ si ha un aumento delle secrezioni. A livello dell'occhio, data la presenza dei recettori M_{1, 3} si ha:

a)     Miosi per contrazione del muscolo sfintere della pupilla;

b)     Blocco dell'accomodazione per contrazione del muscolo ciliare;

c)     Diminuizione della pressione intraoculare.

USI CLINICI: L'utilizzo di tali composti è limitato data l'insorgenza degli effetti collaterali. Tra tutti si ricorda:

Betanecolo, utile nell'atonia gastrica postoperatoria, nella ritenzione urinaria postpartum e postoperatoria;

Carbacolo, utilizzato per il trattamento del glaucoma;

Pilocarpina, stimolante la salivazione e agente miotico, utilizzato nella xerostomia da terapia radiante testa/collo, xeroftalmia nella sindrome di Sjogren, glaucoma.

EFFETTI COLLATERALI: Dovuti all'iperstimolazione del tono parasimpatico: diarrea, sudorazione o diaforesi, miosi, nausea, urgenza urinaria.

CONTROINDICAZIONI: Asma bronchiale, insufficienza coronarica, ulcera gastrica, ipertiroidismo, gravidanza e allattamento.

Farmaci antagonisti (parasimpaticolitici)

Questa classe di farmaci antagonisti dei recettori muscarinici, antagonizzano gli effetti dell'acetilcolina bloccando il suo legame ai recettori muscarinici a livello della muscolatura liscia, della muscolatura cardiaca, delle ghiandole esocrine. Inoltre agiscono anche a livello dei gangli periferici e del SNC. In natura alcune piante producono composti con tale azione come l'Atropa belladonna, dalla quale si estrae l'atropina, e l'Hyoscyamus niger, dal quale si estrae la scopolamina. Da un punto di vista chimico, si suddividono in:

a)     Alcaloidi;

b)     Derivati quaternari.

Sono farmaci poco selettivi e per questo presentano notevoli effetti tossici.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Gli effetti di tali composti sono del tutto opposti a quelli dei perasimpaticomimetici. Quindi questi composti determinano:

a)   Sistema cardiovascolare: tachicardia da blocco vagale, lieve vasodilatazione;

b)   Sistema respiratorio: inibizione delle secrezioni mucose, della bronco costrizione, prevenzione dello spasmo laringeo in corso di anestesia;

c)   SNC: allucinazioni (scopolamina soprattutto);

d)   Gangli e nervi autonomi: inibizione dei potenziali post-sinaptici lenti (pirenzepina), aumento del rilascio di acetilcolina per blocco dei recettori presinaptici;

e)   Occhio: midriasi e blocco dell'accomodazione;

f)    Tratto GI: inibizione della motilità e delle secrezioni;

g)   Tratto urinario: riduzione del tono e delle contrazioni della vescica e degli ureteri, ritenzione urinaria;

h)   Ghiandole esocrine: riduzione delle secrezioni.

USI CLINICI: Sono farmaci poco selettivi e quindi molto tossici. Atropina, scopolamina, dicicloverina, propanteliana sono utilizzati in:

Spasmi della muscolatura liscia GI;

Bradicardia da eccessivo tono vagale in seguito ad infarto del miocardio;

Per ridurre le secrezioni broncopolmonari prima di interventi chirurgici;

Miastenia gravis (in associazione con anticoliesterasici);

Come antidoto negli avvelenamenti da organo fosforici e da funghi contenenti muscarina.

Atropina, scopolamina, ciclopentolato, tropicamina sono utilizzati in:

Uso locale per indurre midriasi e cicloplegia.

Atropina, scopolamina, benzotropina vengono utilizzati per il trattamento del morbo di Parkinson. La scopolamina viene utilizzata per la prevenzione delle cinetosi (tramite apposizione di cerotto retro-oculare, sulla regione mastoidea). La pirenzepina, selettivo per M₁, è un farmaco di seconda scelta per il trattamento dell'ulcera peptica. Tolterodina e trospio sono utilizzati nella pollachiuria e nella incontinenza urinaria. Ipratropio e tiotropio sono utilizzati per aerosol nelle bronchiti croniche ostruttive e come coadiuvanti della terapia dell'asma e nella rinorrea associata a riniti allergiche e non.

EFFETTI COLLATERALI: Gli effetti collaterali son molto frequenti poichè i parasimpaticolitici non hanno alta selettività recettoriale e comprendono: secchezza delle fauci, visione offuscata, stipsi, ritenzione urinaria aritmie, tachicardia, allucinazioni.

CONTROINDICAZIONI: Miastenia gravis, ostruzione urinaria, colite ulcerosa, atonia gastrointestinale, gravidanza e allattamento.

Rassegna dei principali composti

Alcaloidi, utilizzati anche nella terapia del Parkinson:

Atropina, presenta effetti collaterali dose dipendenti (0,5-2 mg; 2-10 mg; > 10 mg), è utilizzata negli spasmi della muscolatura liscia GI, bradicardia da eccessivo tono vagale in seguito ad infarto del miocardio, per ridurre le secrezioni broncopolmonari prima di un intervento chirurgico, miastenia gravis (con associazione di anticolinesterasici), come antidoto in avvelenamenti da organo fosforici e da funghi contenenti muscarina, uso locale per indurre midriasi e ciclopegia, M. Parkinson;

Scopolamina, attraversa la BBB, efficace nel prevenire le cinetosi con applicazione di cerotto nella regione mastoidea, uso locale per indurre midriasi e cicloplegia, m. Parkinson;

Derivati quaternari

Ipratropio di bromuro, derivato dell'atropina con ammonio quaternario, utilizzato per aerosol nelle bronchiti croniche ostruttive e coadiuvanti nell'asma bronchiale, rinorrea associata a riniti allergiche e non;

Oxitropio di bromuro, derivato della scopolamina con ammonio quaternario;

Tiotropio di bromuro, broncoselettivo, selettivo per i recettori M₁, M₃, utilizzato per areosol nelle bronchiti croniche ostruttive e coadiuvanti nell'asma bronchiale, rinorrea associata a riniti allergiche e non;

Dicloverina, utile per gli spasmi della muscolatura GI;

Propantelina, utile per gli spasmi della muscolatura GI;

Ciclopentolato, uso locale per indurre midriasi e cicloplegia;

Tropicamina, uso locale per indurre midriasi e cicloplegia;

Benztropina mesilato, ha accesso al SNC, utile nel trattamento della sintomatologia extrapiramidale in corso di terapia anti-psicotica, m. Parkinson;

Pirenzepina, antagonista M₁, utilizzato per il trattamento dell'ulcera peptica (II scelta);

Telenzepina, analogo della pirenzepina, ma più selettivo

Tolterodina utile nell'iperattività vescicale (pollachiuria), viene metabolizzata dal CYP2D6;

Trospio cloruro, utile nell'iperattività vescicale (pollachiuiria).

Intossicazione da organofosforici

Nell'intossicazione da organo fosforici bisogna:

Eliminare l'esposizione al tossico;

Provvedere immediatamente a misure di respirazione artificiale e somministrazione di ossigeno;

Controllo delle convulsione con benzodiazepine;

Iniziare, se è caso, la terapia antishock;

Somministrare atropina 2-3 mg i.v. ogni 10 minuti fino a 200 mg nelle 24 ore;

Somministrare pralidossina 1-2 g i.v. ripetuti fino a 12 g nelle 24 ore.