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SINTESI DELLE PROTEINE E MALATTIE DI NATURA ENZIMATICA
GENI E PROTEINE
Tutte le attività biochimiche della cellula dipendono da differenti tipi di enzimi.
Per capire se gli enzimi influissero nelle mutazioni Beadle e Tatum presero in esame i singoli stadi di alcune reazioni chimiche che sono controllate da enzimi. Per i loro studi utilizzarono la Neurospora crassa (muffa rossa del pane) perchè ha un ciclo vitale breve, è aploide per la maggior parte del suo ciclo vitale e possiede cromosomi già studiati.
Questa muffa è capace di sintetizzare gli amminoacidi, le vitamine , i polisaccaridi e le altre sostanze necessarie alla crescita e alla riproduzione. Le sintesi richiedono una serie di reazioni chimiche ciascuna catalizzata da un enzima.
Esposero ai raggi X le spore di Neurospora per aumentarne la frequenza delle mutazioni, le fecero crescere su un terreno contenente tutti gli amminoacidi e incrociarono i ceppi irradiati con ceppi normali. Si scoprì che a una certe mutazione corrispondeva la perdita della capacità di sintetizzare un certo amminoacido, quindi le diverse mutazioni influenzavano gli enzimi che catalizzavano tappe differenti della reazione per la sintesi di quell'amminoacido.
Un solo gene è responsabile di un determinato enzima: un gene-un enzima. Sebbene tutti gli enzimi siano proteine, non tutte le proteine sono enzimi, ma anche le proteine sono determinate da geni: un gene-una proteina. Le proteine sono composte da catene polipeptidiche quindi: un gene-una catena polipeptidica.
DAL DNA ALLA PROTEINA: IL RUOLO DELL'RNA
Come faceva la successione delle basi a determinare la sequenza degli amminoacidi di una proteina.
L'RNA aveva un ruolo nella traduzione dell'informazione genetica dal DNA alla formazione della sequenza di amminoacidi per vari motivi: 1. L' RNA si trova nel citoplasma, dove ha luogo la maggior parte della sintesi proteica. 2. Le cellule eucariote e procariote sono in grado di produrre grandi quantità di proteine con ribosomi. 3. Alcuni virus non contengono DNA, ma soltanto RNA e proteine.
Il DNA determina l'RNA che a sua volta determina le proteine. Il genotipo (DNA) determina il fenotipo dettando la composizione delle proteine. Tuttavia le proteine non alterano il genotipo, cioè le proteine non rimandano le istruzioni al DNA.
RNA messaggero
Esistono 3 tipi di RNA che agiscono come intermediari nei processi che portano alle proteine.
Le molecole
di RNA messaggero (mRNA) sono copie di sequenze del DNA, ma hanno un solo
filamento. Ogni nuova molecola di mRNA viene copiata da uno dei due filamenti
del DNA con lo stesso principio dell'accoppiamento delle basi che regola la
duplicazione del DNA. Ogni molecola di RNA ha un'estremità
CODICE GENETICO
Le proteine contengono 20 amminoacidi differenti ma il DNA e l'RNA contengono solo 4 diversi nucleotidi. Ogni amminoacido deve essere determinato da almeno tre nucleotide in sequenza, in questo modo si avrebbero 4x4x4, o 64, combinazioni possibili, o codoni, in numero sufficiente.
Decifrazione del codice
Niremberg prese estratti cellulari di E. coli e vi aggiunse amminoacidi marcati radioattivamente e campioni grezzi di RNA, di origini diverse. Tutti i tipi di RNA stimolavano la sintesi proteica, anche quando gli ordini dell'RNA provenivano da "sconosciuti". Severo Ochoa riuscì a sviluppare un metodo enzimatico per unire i ribonucleotidi in un lungo filamento di RNA. In questo modo era riuscito a produrre in provetta un RNA che conteneva soltanto una base azotata, l'uracile, ripetuta più e più volte. Questa molecola di RNA fu chiamata poli-U.
Nirenberg e Matthaei prepararono 20 provette differenti, ognuna conteneva estratti cellulari di E. coli con ribosomi, ATP, enzimi necessari e tutti gli amminoacidi. In ogni provetta uno degli amminoacidi aveva un marcatore radioattivo. Solo nella provetta alla quale era stata aggiunta fenilalanina radioattiva si formarono catene polipeptidiche radioattive.
Analizzando i polipeptidi si trovò che erano composti solo da fenilalanina, quindi trovarono la risposta al messaggio (UUU = fenilalanina). Così si riuscì a decifrare i codoni dell'mRNA di tutti gli amminoacidi.
SINTESI PROTEICA
Le istruzioni per la sintesi proteica sono codificate nelle sequenze di nucleotidi della molecola di DNA, la duplicazione semiconservativa del DNA le trasmette dalla cellula madre alla cellula figlia di generazione in generazione.
Queste informazioni sono trascritte in una molecola di mRNA seguendo il principio dell'accoppiamento delle basi che regola la duplicazione del DNA, l'unica differenza è che nell'mRNA l'uracile(U) sostituisce la timida(T).
Il segnale di partenza per la sintesi dell'RNA è costituito da particolari sequenze di nucleotidi del DNA dette promotori, le sequenze che dettano il segnale di arresto della sintesi sono dette di terminazione.
La sintesi delle proteine richiede, oltre all'mRNA, altri 2 tipi di RNA: l'RNA ribosomale (rRNA) e l'RNA di trasporto (tRNA). L'RNA ribosomale è il tipo più abbondante.
I ribosomi
sono formati da due subunità e sono per 2/3 RNA e per 1/3 proteine. La subunità
più piccola ha un sito di legame per l'mRNA; in E. coli e in altri procarioti l'estremità iniziale
Le molecole
dell'RNA di trasporto sono più di 20 tipi diversi per ogni cellula. La molecola
di tRNA ha due importanti siti di attacco. Un sito è detto anticodone e si lega al codone dell'mRNA; l'altro si trova
sull'estremità
Tutte le
molecole di tRNA hanno la stessa configurazione a trifoglio. L'estremità
La reazione enzimatica che associa un amminoacido al suo tRNA avviene in due tappe.
Nella prima si spezza una molecola di ATP (fornisce energia per la reazione), vengono liberati due fosfati e si gforma un complesso costituito da un amminoacido, da una molecola di AMP(adenosina monofosfato) e da un enzima.
La seconda tappa avviene quando il
complesso amminoacido-AMP-enzima incontra la corrispondente molecola di tRNA.
Qui l'AMP si stacca dall'enzima e si forma un legame tra l'amminoacido e
l'estremità
Traduzione
La sintesi proteica è detta traduzione e si svolge in tre fasi: inizio, allungamento e terminazione.
L' inizio comincia quando la subunità
ribosomiale più piccola si attacca al filamento di mRNA vicino all'estremità
All'inizio dell'allungamento il secondo codone dell'mRNA si colloca di fronte al sito A (amminoacile) della subunità più grossa. Un tRNA con un anticodone complementare al secondo codone di mRNA si incastra nell'mRNA e occupa il sito A del ribosoma. Una volta occupati entrambi i siti la peptidil transferasi forma un legame peptidico tra i due amminoacidi, attaccando il primi (fMET) al secondo. Il primo tRNA è liberato. Il ribosoma sposta un codone lungo la catena di mRNA, quindi il secondo tRNA (al quale sono attaccati fMETe il secondo amminoacido) si sposta dal sito A al sito P. Un terzo complesso amminoacido-tRNA si sposta nella posizione A di fronte al terzo codone sull'mRNA.
La posizione P accetta il tRNA con la catena polipetidica in formazione, mentre la posizione A accetta il tRNA con il nuovo amminoacido che si aggiungerà alla catena. Un gruppo di ribosomi che legge la stessa molecola di mRNA è detta polisoma.
Verso la fine dell'mRNA c'è un codone che serve come segnale di terminazione. Si conoscono tre codoni di terminazione (UAG, UAA e UGA) e spesso ne sono presenti più di uno. Quando si giunge a un codone di terminazione la traduzione cessa, la catena polipeptidica viene rimossa e le due subunità ribosomiali si separano.
PRECISAZIONI SUL CONCETTO DI MUTAZIONE
Una mutazione è un cambiamento nella sequenza o nel numero dei nucleotidi nell'acido nucleico di una cellula, quando la mutazione riguarda soltanto la sostituzione di un singolo nucleotide è detta mutazione puntiforme.
MALATTIE EREDITARIE DI ORIGINE ENZIMATICA
Esistono malattie ereditarie causate da "errori" presenti nella struttura di alcune proteine e di alcuni enzimi già nei geni di partenza.
Gli individui eterozigoti non presentano alcun sintomo di questi geni anomali recessivi perché la presenza di alleli normali consente la produzione di quantità sufficiente delle relative proteine; invece gli individui omozigoti recessivi un enzima può essere difettoso o assente e si possono osservare differenti forme patologiche.
Fenilchetonuria o PKU
Agli individui affetti manca l'enzima che converte l'amminoacido fenilalanina in tirosina. A causa della mancanza dell'enzima la fenilalanina e i suoi prodotti anomali si accumulano nella corrente sanguigna e nell'urina. Questi prodotti di scissione sono dannosi per le cellule del sistema nervoso in fase di sviluppo e possono dar luogo a un grave ritardo mentale. Molti di questi bambini non riescono né a parlare né a camminare e sono soggetti a periodiche convulsioni e crisi. Spesso non superano i trentenni.
Albinismo
L'albinismo è l'assenza di pigmentazione provocata dall'incapacità di produrre il pigmento scuro melanina.
La melanina viene prodotta nelle cellule pigmentate, molti albini sono privi di uno degli enzimi necessari per la produzione, altri invece lo possiedono ma è incapace di entrare nelle cellule pigmentate.
Morbo di Tay-Sachs
Il morbo di Tay-Sachs è una condizione recessiva degli autosomi che produce la degenerazione del sistema nervoso. A circa otto mesi di età compare una forte apatia a cui segue una forma di cecità.
Gli individui omozigoti sono privi della N-acetil-esosamminidasi, un enzima che demolisce un lipide noto come GM2 ganglioside. Nel bambino privo dell'enzima i lisosomi delle cellule del cervello si riempiono di questo lipide e si gonfiano, provocando la morte delle cellule cerebrali.
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