Logoramento dei telomeri

LOGORAMENTO DEI TELOMERI

I  telomeri sono regioni che risultano particolarmente interessate da alterazioni

associate all'età (Blackburn et al., 2006 . Essi in primo luogo tendono ad accorciarsi nel tempo Fig. 4) poiché la DNA polimerasi responsabile della replicazione non è in grado di sintetizzare i terminali delle molecole lineari di DNA e necessita della collaborazione di un altro enzima specifico capace di sintetizzare ex novo l'acido nucleico, l'enzima telomerasi. Tuttavia la maggior parte delle cellule che compongono l'organismo dei mammiferi non hanno telomerasi e quindi vanno incontro a una graduale perdita di porzioni di DNA alle estremità cromosomiche che hanno funzione protettiva Lòpez-Otin et al., 20 3). In vitro questo fenomeno si manifesta con la senescenza replicativa, il cosiddetto "limite Hayflick , ossia una ridotta capacità proliferativa di alcuni tipi di cellule (Olovnikov, 1996).

Fig. 4: Accorciamento dei telomeri nel tempo.

L'accorciamento dei telomeri è tuttavia stato ben osservato anche durante il normale invecchiamento in topi e nell'uomo Blasco, 2007a). Il ruolo dell'efficienza del sistema telomerasico in questo processo è testimoniato da vari studi. E' stato visto che l'espressione di telomerasi indotta tramite vettori codificanti per la sua subunità catalitica in cellule che normalmente ne sono prive le rende in grado di riprodursi all'infinito facendole acquisire caratteristiche tumorali (Bodnar et al.,1998). In topi non mutati il trasferimento di DNA codificante per telomerasi nelle loro cellule mediante vettori virali può ritardare l invecchiamento fisiologico, senza aumentata incidenza di cancro (Bernardes de Jesus et al , 2012). Invece in topi mutanti carenti in telomerasi funzionanti, il ruolo chiave che potrebbe avere quest'enzima è mostrato dal fatto che una sua riattivazione può invertire il processo di invecchiamento precoce manifestato da questi modelli Jaskelioff et al., 201 ). Anche nell'uomo vi sono evidenze importanti: la carenza di telomerasi è associata allo sviluppo precoce di malattie che comportano perdita della capacità rigenerativa di diversi tessuti, come fibrosi polmonare, anemia aplastica e discheratosi congenita (Armanios e Blackburn,

I telomeri sono protetti anche da un complesso proteico che si lega a loro regioni specifiche costituite di ripetizioni della sequenza TTAGG. Il riconoscimento di queste regioni avviene tramite le tre subunità TRF1, TRF2 e POT1 interconnesse dalle proteine TIN2, TPP1 e Rap1. In particolare, questo complesso proteico definito "Shelterin" impedisce l'accesso a livello telomerico di altre proteine deputate al ripristino di DNA danneggiato (de Lange, 005; Palm e de Lange, 2008). Se non vi fosse questa organizzazione i telomeri potrebbero essere riconosciuti come rotture del DNA determinando, come meccanismo di riparazione, la fusione tra cromosomi. Ciò, però, comporta anche che il danno a livello del DNA telomerico venga più difficilmente riparato, persista e induca senescenza e/o apoptosi cellulare. La carenza di proteine di shelterin a sua volta può esporre le estremità telomeriche e determinare fusioni cromosomiche (Fumagalli et al., 012; Hewitt et al., 201 ).

Inoltre molti modelli animali con perdita della funzionalità delle proteine di questo complesso mostrano un rapido declino della capacità rigenerativa dei tessuti e invecchiamento accelerato pure in presenza di telomeri di normale lunghezza (Martinez e Blasco, 2 10).

Tuttavia  topi geneticamente modificati in modo da avere telomeri accorciati o allungati mostrano rispettivamente durata di vita minore o maggiore (Armanios et al.,200 ; Tom s-Loba et al., 2008), segno evidente dell'importanza della lunghezza dei telomeri nel processo d'invecchiamento. Nell'uomo stesso, inoltre, meta-analisi recenti sostengono che vi sia una forte relazione tra telomeri corti e rischio di mortalità, in particolare a più giovani età Boonekamp et al., 201 ).

In conclusione si può affermare che sebbene alterazioni dei telomeri siano alla base di patologie che accelerano l'invecchiamento sia in modelli animali che nell'uomo, il loro logoramento, tenendo conto del ruolo centrale delle telomerasi,è un segno

caratteristico e di fondamentale importanza anche dell'invecchiamento fisiologico.