Esaurimento delle cellule staminali

ESAURIMENTO DELLE CELLULE STAMINALI

Il declino del potenziale rigenerativo tissutale rappresenta una caratteristica

dell'invecchiamento. Questo fenomento è stato riscontrato in praticamente tutti i

compartimenti di cellule staminali adulte Fig. 10 , dalle cellule emopoietiche (Shaw et al., 2010) alle fibre muscolari Conboy e Rando, 2 1 ).

Fig. 10: Cellule staminali. Le cellule staminali che costituiscono l embrione nelle prime fasi di sviluppo possono generare cellule di molti tessuti pluripotenti) o addirittura l intero organismo (totipotenti). Le cellule staminali che si trovano invece durante tutto il corso dello sviluppo e nella vita adulta possono dare origine a tipi cellulari diversi ma appartenenti allo stesso gruppo e tessuto multipotenti) o ad un unica linea cellulare unipotenti .

Studi su topi in età avanzata hanno rivelato che le cellule staminali emopoietiche vecchie vanno incontro a un minor numero di divisioni cellulari rispetto alle giovani, parallelamente all' incremento e all'accumulo di danno al DNA (Rossi et al., 2 07 , nonché a un'aumentata espressione di proteine, come p1 ^{INK a}  (Janzen et al , 20 6), ad azione inibitoria sul ciclo cellulare. Anche il logormento dei telomeri è un fattore osservato con l invecchiamento e determinante nel declino delle cellule staminali di molti tessuti (Flores et al., 2005; Sharpless e DePinho., 007). In realtà sono molti i tipi di danno coinvolti in questo processo, il quale, peraltro, può manifestarsi sia come diminuita proliferazione che come un esaurimento delle nicchie di cellule staminali

causato da una eccessiva e deregolata proliferazione delle cellule staminali e progenitrici (L pez-Otin et al., 2013). Il risultato finale è comunque l'esaurimento delle cellule staminali e conseguentemente il declino della capacità di rigenerazione dei tessuti di cui esse sono responsabili. Osservando come l'eccessiva proliferazione di

cellule staminali tissutali in Drosophila conduca all'esaurimento delle stesse e a invecchiamento prematuro, è stato possibile rendersi conto dell'importanza della fase di quiescenza di queste cellule per garantirne la funzionalità a lungo termine (Rera et al., 2011). In effetti, è stato ipotizzato che l'induzione dell espressione delle proteine oncosoppressorie del locus INK4a e la riduzione dei livelli di IGF 1 che si verificano durante l invecchiamento possano essere un tentativo di mantenere proprio la quiescenza cellulare (Lòpez-Otin et al., 2 13).

Per quanto riguarda le vie attraverso cui si realizza il declino della funzione delle cellule staminali, è da valutare abbiano un ruolo più decisivo le vie extracellulari o a quelle intracellulari (Conboy e Rando, 2012 . Attualmente, esistono più evidenze a supporto dell'importanza delle prime. Esperimenti di parabiosi hanno dimostrato, infatti, la possibilità di sfruttare le vie extracellulari, utilizzando fattori sistemici, per ripristinare la funzionalità di cellule staminali neurali e muscolari in topi vecchi (Conboy et al., 005; Villeda et al., 20 1). In più è stato visto che il trapianto di cellule staminali di derivazione muscolari da topi giovani a topi progeroidi conduce a un incremento della durata della vita e determina miglioramenti dei cambiamenti degenerativi anche di tessuti in cui non si ritrovano le cellule del donatore, facendo pensare che queste cellule staminali giovani siano in grado di indurre effetti sistemici mediante la secrezione di qualche fattore (Lavasani et al., 2012).

Sono stati ipotizzati interventi farmacologici per migliorare la funzionalità delle cellule staminali. La rapamicina, inibente mTORC1 e in grado di ritardare l'invecchiamento tramite miglioramento della proteostasi e della percezione energetica, potrebbe migliorare la funzionalità di cellule staminali a livello del sistema emopoetico, dell'epidermide e dell intestino Castilho et al., 2009; Chen et al , 2 09; Yilmaz et al.,

2012). In generale, studi recenti hanno suggerito che riuscendo a ringiovanire le cellule staminali si potrebbe migliorare il fenotipo che accompagna l'invecchiamento a livello dell'intero organismo (Rando e Chang, 012). Ciò potrebbe avvenire mediante l'inibizione di enzimi o fattori di crescita che influiscono sulla funzionalità o sul ciclo cellulare delle cellule staminali, i cui livelli di attività risultano notevolmente aumentati durante l'invecchiamento (Chakkalakal et al., 2012; Florian et al., 2012 .

Infine anche la limitazione di assunzione di calorie potrebbe determinare un potenziamento delle capacità rigenerative tissutali poiché è stato visto che induce un incremento della funzionalità di cellule staminali intestinali e muscolari (Cerletti et al.,

2012; Yilmaz et al., 2 12).