Deregolazione della percezione del fabbisogno di nutrienti

DEREGOLAZIONE DELLA PERCEZIONE DEL FABBISOGNO DI NUTRIENTI

Sono  disponibili numerose evidenze a favore dell'idea che vie di segnalazione

anaboliche attivate da un'alterata percezione del fabbisogno di nutrienti siano

coinvolte nel processo di invecchiamento, accelerandolo, mentre una riduzione delle stesse permetta un'estensione della longevità (Fontana et al., 2 10). Le principali vie di segnalazione che è stato visto essere coinvolte sono quella dei mediatori dell' ormone della crescita (anche detto GH), quelle legate al complesso proteico chinasico mTOR, all enzima AMPK, alle proteine della famiglia sirtuin.

1.Via di segnalazione insulina /IGF1

Il GH, prodotto dall'ipofisi anteriore, fa parte dell'asse somatotropo ed ha effetti su molti tipi di cellule. La sua azione è mediata da IGF-1 (fattore di crescita insulino- simile 1), prodotto in particolar modo dalle cellule del fegato in presenza dello stesso GH. A livello intracellulare IGF-1 attiva la stessa via di segnalazione che è indotta dall'insulina per informare le cellule della presenza di glucosio. In virtù di ciò questa via intracellulare è definita "via insulina-IGF-1" (via "IIS"). E' da sottolineare che essa è la più conservata nell'evoluzione tra le vie ritenute coinvolte nel controllo dell'invecchiamento ed ha, tra i suoi vari bersagli, i fattori di trascrizione della famiglia FOXO e i complessi mTOR, anch essi molto conservati e aventi un ruolo nell'invecchiamento Barzilai et al., 012; Fontana et al., 010; Kenyon et al., 2 10 . Il coinvolgimento della via insulina/IGF1 si è potuta desumere, in primo luogo, da molti esperimenti in cui manipolazioni genetiche che sono andate ad attenuarla a vari livelli, in vermi, mosche e topi, hanno dato come risultato un notevole aumento della durata della vita (Fontana et al., 2010). Analisi di genetica indicano che questa via, inoltre, media una parte dei benefici derivanti da restrizioni dietetiche, le quali sono state messe in relazione con l'aumento della durata della vita o dello stato di buona salute in tutte le specie eucariote osservate, compresi i primati non umani (Colman et al., 2009; Fontana et al., 2010; Mattison et al., 2012). Il fattore più rilevante tra gli effettori a valle della via insulina/IGF1, per quanto riguarda la longevità in vermi e mosche, è il fattore di trascrizione FOXO (Slack et al., 2011). L'azione di quest'ultimo risulta inibita, diversamente da mTOR, dall'attivazione della via IIS. Nei topi sono stati scoperti quattro membri della famiglia FOXO, ma non è stato ancora ben

determinato in che modo una loro espressione, mediante una riduzione dell attività della via insulina/IGF1 possa influire sulla longevità e sull'incremento di un buono stato di salute. Peraltro nel topo il fattore FOXO1 è coinvolto nell'azione oncosoppressiva determinata da un limitato introito di calorie (Yamaza et al., 2010 , ma non si sa se è implicato anche nell'incremento della durata della vita mediata da questa restrizione.

2. mTOR, AMPK e proteine della famiglia Sirtuin.

Mentre la via IIS è deputata alla percezione dei livelli di glucosio, altri tre sistemi fortemente connessi tra loro si occupano della percezione dei livelli di altri nutrienti: mTOR, rilevante alte concentrazioni di aminoacidi, AMPK, rilevante alti livelli di AMP che si hanno in condizioni di bassa disponibilità energetica e le sirtuine che percepiscono anch'esse queste condizioni, rilevando, però, alti livelli del coenzima NAD+ (Houtkooper et al., 2010).

mTOR è un enzima ad azione chinasica che fa parte di due complessi multiproteici, mTORC1 e mTORC2, che regolano quasi tutti gli aspetti del metabolismo anabolico (Laplante e Sabatini, 012).

La riduzione geneticamente indotta dell'attività di mTORC1 in lieviti, vermi e mosche incrementa la longevità ma attenua i benefici dati su questa da restrizioni dietetiche. Questo fatto ha suggerito che l'inibizione di mTOR dia gli stessi effetti della limitazione all'introduzione di calorie Johnson et al , 201 ). Peraltro, nei topi, la rapamicina, ad azione inibitoria su mTOR, incrementa la longevità ed è ritenuta l'intervento chimico più consistente e significativo nell'aumentare la durata della vita nei mammiferi (Harrison et al., 20 9). Tra gli altri suoi effetti, la rapamicina direttamente infusa nell'ipotalamo di topi è in grado di invertire, a questo livello, l'aumentata attività di mTOR riscontrata durante l'invecchiamento e contribuente

all'obesità correlata all'età avanzata Yang et al., 20 2).

Sembra che sia in particolare la riduzione dell'attività di mTORC1 sul substrato S6K1 ad essere coinvolta nell'estensione della longevità. Difatti, topi geneticamente

modificati con bassi livelli di attività di mTORC1 ma livelli normali di mTORC2 hanno una durata della vita maggiore (Lamming et al., 2 12).

In generale, queste osservazioni, incluse quelle sulla via insulina/IGF1, indicano che un'intensa attività metabolica e trofica, segnalata attraverso queste vie, sono tra i principali acceleratori di invecchiamento. Poiché l'inibizione dell'attività TOR ha mostrato in topi anche effetti collaterali, come un'alterata guarigione delle ferite,

resistenza all'insulina, cataratta e degenerazione testicolare Wilkinson et al., 2012), sarà importante capire con precisione i meccanismi per riuscire a separare gli effetti benefici da quelli dannosi.

Per quanto riguarda invece AMPK e le proteine della famiglia sirtuin, esse agiscono nel senso opposto in quanto, come detto, si attivano per segnalare la carenza di nutrienti e il catabolismo. In accordo con quanto visto in precedenza, per queste ultime due vie si ha un invecchiamento accompagnato da un buono stato di salute quando è promossa la loro attivazione. In particolare l'attivazione dell'enzima chinasico AMPK ha molti effetti, tra cui anche il silenziamento di mTORC1 (Alers et al., 2 12).

Un'ulteriore evidenza circa l effetto positivo che l'attivazione di AMPK potrebbe avere sulla durata della vita si è ottenuta seguendo la somministrazione di metformina in vermi e topi. La metformina, usata come antidiabetico, controlla, con la mediazione di AMPK, la iperglicemia, la quale, così come l'iperinsulinemia, accelerano lo sviluppo di tumori maligni e l'invecchiamento (Anisimov et al., 011; Mair et al.,

2011; Onken e Driscoll, 2010).

SIRT1 può stabilire un circolo a feedback positivo con lo stesso AMPK ponendosi in connessione quali sensori di condizioni di bassa disponibilità energetica ( Price et al.,

2012). In pratica, SIRT1 ha la capacità di deacetilare e attivare PGC a, il coattivatore

a del recettore PPARg Rodgers  et al., 2005). PGC- a che pare espresso in condizioni di necessità energetiche, va ad attivare una serie di fattori di trascrizione, tra cui PPARg determinando una complessa risposta metabolica comprendente genesi di nuovi mitocondri, un incremento delle difese antiossidanti e una migliorata ossidazione degli acidi grassi (Fernandez-Marcos e Auwerz, 201 ).

Fig 7: Effetto delle vie di segnalazione del metabolismo sull invecchiamento. In azzurro sono rappresentate le molecole con proprietà anti invecchiamento, in arancio quelle che favoriscono l invecchiamento.