Malattie genetiche

Malattie genetiche

Le malattie genetiche sono causate da alterazioni nel DNA di un individuo. Possono essere acquisite, come avviene nella maggior parte dei tumori, o ereditarie se l'alterazione del DNA viene trasmessa alle generazioni successive. Si classificano in

- Malattie geniche (o monogeniche o mendeliane)

- Malattie multifattoriali (o complesse o poligeniche)

- Malattie cromosomiche

- Malattie mitocondriali

Delle malattie genetiche di tipo cromosomico (aneuploidie) abbiamo già parlato.

Le malattie monogeniche o mendeliane sono causate dall'alterazione di un unico gene e seguono quindi in modo caratteristiche le leggi della ereditarietà mendeliana. La maggior parte di esse è portata da alleli recessivi. Una malattia genetica portata da alleli dominanti ha infatti molte plù probabilità di essere eliminata dalla selezione naturale, poiché si esprime sempre, sia in forma omozigote che in forma eterozigote. Le malattie genetiche portate da alleli recessivi si esprimono invece solo in forma omozigote, mentre rimangono latenti in forma eterozigote (portatori sani). Possono così 'nascondersi' alla selezione naturale e sopravvivere nella popolazione.

Le malattie genetiche di tipo mendeliano si classificano in:

- Malattie autosomiche recessive

- Malattie autosomiche dominanti

- Malattie X-linked (legate al cromosoma X)

- Malattie Y-linked (legate al cromosoma Y)

Malattie geniche autosomiche

Le malattie geniche autosomiche recessive sono causate da alleli recessivi presenti negli autosomi, una delle 22 coppie di cromosomi non sessuali. Come abbiamo detto, essendo portate da alleli recessivi, sono le malattie genetiche di gran lunga più diffuse e frequenti. La malattia si manifesta solo se sono presenti entrambi gli alleli e quindi gli individui malati sono necessariamente omozigoti recessivi. Gli eterozigoti sono portatori sani.

Possono essere affetti sia i maschi che le femmine.

Gli affetti sono in genere presenti in un'unica generazione (eredità orizzontale) e ricevono la malattia da entrambi i genitori portatori sani.

I genitori portatori sani hanno il 25% di probabilità di avere figli malati ad ogni gravidanza.
Per questo, per malattie ereditarie diffuse in zone circoscritte (come l'anemia mediterranea), è importante fare test genetici per individuare eventuali portatori sani i quali, se dovessero sposarsi tra loro, avrebbero una possibilità su quattro di generare figli malati.

Il modello dell'ereditarietà autosomica recessiva dimostra i principi della segregazione descritti da Mendel. Ognuno dei genitori porta un allele normale e uno difettoso e ha una probabilità del 50% al momento della meiosi di produrre un gamete con un allele difettoso. Ne consegue che la progenie avrà genotipi nella proporzione 1:2:1 e fenotipi nella frequenza di 3:1. Vale a dire che il 75% della progenie apparirà normale e il 25% evidenzierà un fenotipo recessivo (malato). La progenie 'normale' avrà un rischio pari a due terzi di essere portatrice dell'allele malato (portatori sani).

Alcuni esempi di malattie autosomiche recessive sono la fenilchetonuria, la fibrosi cistica (o mucoviscidosi), l'anemia falciforme (o drepanocitosi), la beta talassemia, l'albinismo.

La fibrosi cistica (CF) è una malattia genetica caratterizzata dall'infezione cronica delle vie aeree ed è una malattia autosomica recessiva conseguente a mutazioni in un gene localizzato sul cromosoma 7.

La fenilchetonuria, detta anche PKU, è una malattia caratterizzata da un'aumentata concentrazione nel sangue e nell'urina dell'amminoacido fenilalanina e dei suoi derivati e da grave ritardo mentale.

Nell'anemia falciforme (o drepanocitosi), l'allele difettoso è codominante con quello normale: una persona eterozigote produce una certa quantità di globuli rossi a forma di falce mentre la forma normale di queste cellule del sangue è quella discoidale Questa malattia è dovuta ad un errore durante la sintesi dell'emoglobina che determina un maggiore fragilità del globulo rosso che va incontro più facilmente a lisi (rottura) con conseguenti fuoriuscite dell'emoglobina: l'individuo affetto dalla malattia presenta uno stato di anemia più o meno grave. È stata osservata una maggior frequenza della malattia in certe aree geografiche (Africa, Grecia, Sicilia e parti del Medio Oriente).

La talassemia major (o Morbo di Cooley) è una grave forma d'anemia ereditaria diffusa in tutto il bacino del Mediterraneo. I malati devono essere sottoposti a periodiche trasfusioni.

Le malattie geniche autosomiche dominanti sono causate da alleli dominanti presenti negli autosomi, una delle 22 coppie di cromosomi non sessuali.

Possono essere affetti sia i maschi che le femmine. Sono affetti gli eterozigoti, che portano l'allele malato solo in uno dei due cromosomi ereditati dai genitori. Sono estremamente improbabili individui malati omozigoti dominanti, poiché dovrebbero essere figli di genitori entrambi malati.

Gli affetti possono essere presenti in tutte le generazioni (eredità verticale). Ogni affetto ha sempre un genitore affetto (esistono però eccezioni).  Ogni affetto ha il 50% di probabilità di avere figli malati ad ogni gravidanza.

Le malattie geniche autosomiche dominanti sono molto rare poiché, non potendosi mascherare nei portatori sani, sono state quasi tutte eliminate dalla selezione naturale. Tuttavia vi sono dei casi in cui le anomalie geniche dominanti possono trasmettersi ed avere una certa diffusione, in particolare quando le manifestazioni della malattia si presentano in età adulta. È questo il caso della acondroplasia, una forma di nanismo, della corèa di Huntington (ballo di SanVito) che causa una progressiva degenerazione del sistema nervoso e della distrofia muscolare miotonica. Altre affezioni di questo tipo sono: la sindrome di Marfan, la malattia di von Willebrand, la stenosi subaortica ipertrofica e la porfiria acuta.

Malattie geniche legate al sesso (sex-linked)

Malattie geniche legate al cromosoma X  (X-linked)

Abbiamo già avuto modo di parlare di queste anomalie geniche nel capitolo relativo all'eredità legata al sesso (sex-linked). Si tratta di malattie portate da alleli recessivi o dominanti localizzati solo sul cromosoma X. Il cromosoma Y è più piccolo del cromosoma X e non porta l'allele corrispondente.

Nelle malattie ereditarie X-linked i geni anomali sono localizzati sul cromosoma sessuale X e di conseguenza il rischio clinico e la gravità della malattia sono diversi nei due sessi. Dato che il maschio presenta un solo cromosoma X, la presenza di un gene mutante dà luogo inevitabilmente alla manifestazione clinica morbosa, indipendentemente dall'espressività (recessiva o dominante) del carattere. Le malattie ereditarie legate al sesso non possono essere trasmesse da maschio a maschio, cioè dal padre al figlio, mentre il padre le trasmette a tutte le figlie. Nell'albero genealogico della famiglia la distribuzione delle malattie legate al sesso è diversa a seconda che si tratti di caratteri recessivi o dominanti (nella donna).

Nel caso si tratti di anomalie recessive , la malattia colpisce praticamente solo i maschi nati da madri portatrici (clinicamente sane).

Le malattie X-linked dominanti sono rare. In questo caso una madre affetta ha un 50% di probabilità d trasmettere la malattia ai propri figli (maschi o femmine che siano), mentre un padre affetto trasmette la malattia solo alle figlie.

Le principali forme ereditarie legate al sesso di tipo recessivo sono l'emofilia A, la distrofia muscolare tipo Duchenne, il deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, il daltonismo, la sindrome dell'X-fragile. Tra le forme morbose legate al sesso dominanti hanno una certa importanza clinica lo pseudoipoparatiroidismo e il rachitismo resistente alla vitamina D.

Le malattie geniche Y-linked sono molto rare. Ne sono affetti solo i maschi che trasmettono la malattia solo ai figli maschi.

Malattie genetiche multifattoriali

In questo gruppo vengono compresi numerosi quadri morbosi (solitamente di carattere cronico-degenerativo, a carico degli adulti), quali l'ipertensione essenziale, la psoriasi, l'epilessia, le malattie coronariche, il diabete mellito, l'ulcera peptica, l'asma bronchiale, alcune forme di depressione che presentano un caratteristico andamento familiare e i cui meccanismi patogenetici comprendono una serie di geni (più o meno alterati) che interagiscono in maniera cumulativa fino a dare luogo alla manifestazione morbosa. In altri termini, la componente ereditaria di queste affezioni si manifesta nell'interazione di molteplici fattori "predisponenti" (su base genetica) con fattori multipli ambientali. Alcune persone possiedono per esempio una predisposizione genetica al cancro al polmone, ma potranno evitarlo evitando di fumare. Altri individui con predisposizione al diabete potranno non ammalarsi se terranno sotto controllo il peso corporeo. Dato che il numero esatto dei geni responsabili di questi tratti poligenici non è noto, è assai difficile calcolare con precisione il rischio che un soggetto presenta di ereditare una certa condizione morbosa.

Malattie genetiche mitocondriali

I mitocondri sono dotati di un proprio DNA (mtDNA). L'mtDNA è estremamente piccolo, ha struttura circolare, e contiene solamente 37 geni: 13 geni che codificano alcune delle subunità proteiche dei complessi della catena respiratoria e 24 geni che codificano molecole indispensabili alla sintesi di tali subunità (2 RNA ribosomali, rRNA e 22 RNA transfer, tRNA).

Durante la fecondazione, i mitocondri presenti nel nuovo individuo (zigote) provengono solo dalla cellula uovo. Una madre portatrice di una mutazione del mtDNA trasmetterà tale mutazione a tutti i propri figli, ma solo le figlie trasmetteranno a loro volta la mutazione alla loro progenie (eredità matrilineare).

La principale funzione dei mitocondri è quella di produrre energia. Quando questa energia viene a mancare, per un alterato funzionamento mitocondriale, la vita della cellula stessa e, conseguentemente, quella del nostro organismo sono a rischio. I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti pertanto, le malattie mitocondriali, possono colpire qualsiasi organo, ma i più colpiti sono i tessuti e gli organi che "consumano" più energia: cervello, muscoli, cuore. Tali malattie, nelle diverse varianti, sono accomunate dall'induzione di un deficit energetico e sono comunemente definite encefalomiopatie mitocondriale. Dal punto di vista clinico sono molto variabili per quanto concerne età di esordio, tipo di evoluzione e tessuto coinvolto.

Nei neonati, tali malattie, possono manifestarsi con gravi anemie e disfunzioni pancreatiche comunemente note come sindrome del bambino flaccido (floppy infant) o coma cheto-acidotico con disfunzione epatorenale. Nell'infanzia possono rallentare o arrestare la crescita, causare danni renali, nanismo, disfunzioni endocrine (diabete mellito, diabete insipido), atrofia ottica, sordità, encefalopatia progressiva. Nell'età adulta, i sintomi ricorrenti, sono intolleranza allo sforzo ed affaticamento.