Captazione dell'antigene e presentazione ai linfociti

CAPTAZIONE DELL'ANTIGENE E PRESENTAZIONE AI LINFOCITI

I recettori dei Linf B(anticorpi espressi sulla membrana)riconoscono:

• Composti chimici di piccole dimensioni
• Macromolecole(proteine,polisaccaridi,lipidi e acidi nucleici)

Sia in forma solubile che associata a membrana e nella loro forma nativa,non processata.

Le FDC presentano antigeni ai linf B del centro germinativo selezionando nel corso delle risposte umorali quelli con affinità maggiore.In risposta agli antigeni i linf B producono anticorpi circolanti.

I recettori dei Linf T riconoscono:

• Piccoli frammenti peptidici degli antigeni proteici legati a MHC espresse dalle APC

CAPTAZIONE DEGLI ANTIGENI DA PARTE DI APC

1. Le cellule detritiche a livello degli epiteli (cell. di Langherans) catturano gli antigeni dei microbi mediante fagocitosi o pinocitosi.Presentano recettori che le rendono capaci di legare microbi in base a profilo molecolare (esempio: recettori per il mannosio terminale su glicoproteine microbiche).
2. I macrofagi e le cellule epiteliali venute a contatto con i microbi producono TNF e IL-1 che agiscono sulle cell.dentritiche che hanno catturato gli agenti microbici,trasformandole in cell.rotondeggianti che non hanno più la capacità di aderire all'epitelio.
3. Nelle aree T dei linfonodi vengono prodotte delle chemochine che hanno i loro recettori sulle cell.dentritiche e le portano a migrare verso i linfonodi dove sono concentrate.
4. Nel corso della loro migrazione le cell.dentritiche maturano in APC che sintetizzano ed esprimono MHC e costimolatori per attivare i Linf T.

I microbi a livello degli epiteli vengono catturati dalle cellule detritiche(cell.di Langherans)

I microbi a livello linfatico vengono catturati dalle cellule detritiche linfonodali.

I microbi a livello ematico vengono catturati dalle cellule detritiche della milza.

I macrofagi hanno funzione di APC presenti in tutti i tessuti in quanto fagocitano i microbi e ne presentano gli antigeni ai linfT effettori che a loro volta stimolano i macrofagi ad uccidere i microbi

CROSS-PRESENTAZIONE(o cross-priming)

Le APC professionali possono inglobare cellule dell'ospite infettate da microbi o cellule neoplastiche presentandone gli antigeni ai linfT.

STRUTTURA E FUNZIONE DELLE MOLECOLE MHC

Sono proteine espresse sulla membrana delle APC.

Ogni molecola MHC può presentare un solo peptide per volta(presenza di una sola tasca),ma in momenti diversi può presentare molti peptidi antigenici differenti.

Il locus genetico MHC è costituito da un gruppo di geni presenti in tutti i mammiferi e comprende due serie di geni: geni MHC di classe I e geni MHC di classe II.

Nell'uomo le molecole codificate da tale complesso sono chiamate HLA e il locus genetico relativo è quindi il locus HLA.

MHC DI CLASSE I

Possono presentare l'antigene solo a linfociti CD8+ che presentano corecettore CD8.

Espresse da:tutte le cellule nucleate

Costituita da:catena a legata non covalentemente ad un proteina chiamata b -microglobulina non polimorfa e non codificata dal locus MHC.

I domini N-terminali  a1 e a2 della catena a formano una tasca che può albergare peptidi antigenici di 8-11 aminoacidi.Il pavimento della tasca è la regione che lega il peptide,mentre le pareti e la sommità della tasca prendono contatto con il TCR.

I residui polimorfi(gli aminoacidi diversi tra le differenti molecole MHC)sono localizzati nei domini a1 e a2:

alcuni di questi residui contribuiscono alla variabilità del pavimento della tasca determinando così la capacità di questa di legare peptidi differenti;altri contribuiscono alla variabilità delle pareti e della sommità della tasca influenzando così le interazioni col TCR.

Il dominio a3 è monomorfo e comprende il sito di interazione col corecettore CD8+ dei linf T.

MHC DI CLASSE II

Possono presentare l'antigene solo a linfociti CD4+ che presentano corecettore CD4.

Espresse da:APC professionali,macrofagi e linfociti B.

Costituita da:catena a e catena b unite da N-N

I domini N-terminali  a1 e b1 di entrambe le catene formano una tasca che può albergare peptidi antigenici di 8-11 aminoacidi.Il pavimento della tasca è la regione che lega il peptide,mentre le pareti e la sommità della tasca prendono contatto con il TCR.

I residui polimorfi(gli aminoacidi diversi tra le differenti molecole MHC)sono localizzati nei domini a1 e b1:

alcuni di questi residui contribuiscono alla variabilità del pavimento della tasca determinando così la capacità di questa di legare peptidi differenti;altri contribuiscono alla variabilità delle pareti e della sommità della tasca influenzando così le interazioni col TCR.

Il dominio b2 è monomorfo e comprende il sito di interazione col corecettore CD4+ dei linf T

GENETICA DEGLI MHC

Espressione codominante:per ogni gene MHC entrambi gli alleli ereditati dai due genitori vengono espressi,in modo che aumenta il numero di MHC diverse.

Nell'uomo esistono 3 serie di geni polimorfi codificanti le catene a delle molecole MHC I:

• HLA-A
• HLA-B
• HLA-C

Ciascun individuo eredita una serie di questi geni da ognuno dei 2 genitori quindi ogni cellula può esprimere 6 diverse molecole MHC I.

Nell'uomo esistono 3 serie di geni polimorfi codificanti le catene a e b delle molecole MHC II:

• HLA-DR
• HLA-DP
• HLA-DQ

In questo caso poiché sia la catena a che la b sono polimorfe,la catena a prodotta da un allele può combinarsi con catene b prodotte da alleli diversi producendo fino a 10-20 diverse molecole MHC II

Geni polimorfi: nella popolazione sono presenti molti alleli diversi,tanto che in una popolazione normale non esistono due soggetti che abbiamo tutti i geni e le relative molecole MHC identiche.

PROPRIETA' DELLE MHC

• Ogni molecola MHC può presentare un solo peptide per volta(presenza di una sola tasca)
• Bassa affinità:una molecola MHC in momenti diversi può presentare molti peptidi antigenici differenti,infatti solo uno o due residui del peptidi devono interagire fortemente con la tasca per essere legati.
• I peptidi sono incorporati nelle molecole MHC nel corso del loro assemblaggio intracellulare.
• Tasso di dissociazione lento:le molecole MHC espongono peptidi per periodi abbastanza lunghi da permetterne il riconoscimento da parte dei linf T.
• Solo molecole MHC che contengono un peptide vengono espresse sulla superficie cellulare.
• Le molecole MHC legano solo peptidi in quanto i linf T rispondono solo ad antigeni proteici (fonti di peptidi) e non ad altre sostanze chimiche.
• Le MHC espongono anche peptidi self,ma non vi è risposta poiché i linf T specifici per antigeni self vanno incontro a morte durante la maturazione.

PROCESSAZIONE DEGLI ANTIGENI INTERNALIZZATI E PRESENTAZIONE IN ASSOCIAZIONE A MOLECOLE MHC II.

Gli antigeni extracellulari sono catturati da APC e presentati da MHC II MHC II presenteranno l'antigene solo ai linf T helper data la specificità del corecettore CD4 presente sui Thelper con il dominio b2 delle MHC II i T helper attivati producono citochine atte a stimolare la produzione di anticorpi da parte dei linf B e attivare i macrofaci che fagocitano e distruggono microbi extracellulari.

le APC captano l'antigene microbico extracellulare ed endocitano il microbo.

gli endosomi con il microbo si fondono con i lisosomi e quindi vengono degradati da enzimi proteolitici generando molti peptidi di lunghezza e composizione diversa.

le APC sintetizzano continuamente nel RE molecole MHC II associate a una proteina invariante CLIP legata alla tasca della molecola MHC II.

l' MHC II migra in vescicole di esocitosi che contengono una molecola detta DM in gradi di rimuovere il CLIP

Le vescicole di MHC si fondono con i fagolisosomi contenenti peptidi e se un peptide(epitopo immunodominante) viene legato dalla tasca dell'MHC,il complesso di stabilizza e viene espresso in superficie.In caso contrario l'MHC vuota viene degradata dalle proteasi endosomiali.

PROCESSAZIONE DEGLI ANTIGENI CITOSOLICI E PRESENTAZIONE IN ASSOCIAZIONE A MOLECOLE MHC I.

Gli antigeni intracellulari sono presentati da MHC I MHC I presenteranno l'antigene solo ai linf T CTL data la specificità del corecettore CD8 presente sui CTL con il dominio a3 delle MHC I i CTL attivati distruggono le cellule infettate.

1. proteine antigeniche possono essere prodotte nel citoplasma da virus che vivono in cellule infettate,da microbi evasi dalle vescicole di fagocitosi e da geni mutati o alterati dell'ospite(come nel caso dei tumori)
2. tutte queste proteine perdono il loro normale ripiegamento e vengono marchiate da un piccolo peptidi(ubiquitina)
3. le proteine ubiquinate vengono degradate dal proteasoma in peptidi di lunghezza e composizione diversa.
4. la molecola di trasporto TAP cattura i peptidi dal citosol e li trasferisce al RE.
5. qui legano MHC I neosintetizzate(non possono legare MHC II perché a questo livello presentano la CLIP legata alla tasca)
6. se la tasca dell'MHC I lega un peptide(epitopo immunodominante),il complesso di stabilizza e viene espresso in superficie.In caso contrario l'MHC vuota viene degradata dalle proteasi endosomiali.