Le catecolamine endogene e le loro azioni

Il simpatico ha diverse attività:

Eccitatoria periferica sulla muscolatura liscia dei vasi di CUTE, RENE, MUCOSE VASOCOSTRIZIONE

Inibitoria periferica sulla muscolatura liscia di INTESTINO, BRONCHI, VASI MUSCOLARI VASO/BRONCODILATAZIONE

Eccitatoria cardiaca

Metabolica GLICOGENOLISI, LIPOLISI, GLUCONEOGENESI

Endocrina

Centrale STIMOLAZIONE RESPIRATORIA, INIBIZIONE DELLA FAME E DEL DOLORE

Giunzionale INIBIZIONE (RARAMENTE FACILITAZIONE) RILASCIO NEUROTRASMETTITORI

Agenti simpaticomimetici

Distinti in DIRETTI, INDIRETTI, MISTI.

Tra i diretti figurano le stesse catecolamine e un gruppo di composti caratterizzato dall'ASSENZA DI RIDUZIONE DELLA RISPOSTA A SEGUITO DELL'AZIONE DI UN FARMACO CHE DEPAUPERA LE SCORTE DI CATECOLAMINE (reserpina, guanetidina), al contrario si ha un aumento di attività.

Fenilefrina

Clonidina

Dobutamina

Terbutalina

Gli agenti misti sono caratterizzati da una RIDUZIONE d'attività a seguito dell'azione di reserpina e guanetidina.

Efedrina agonista α1, α2, β1, β2 E AGENTE DI RILASCIO.

Gli agenti indiretti agiscono in tre modi:

Rilasciando la NA dai terminali simpatici amfetamina, tiramina

Bloccando il reuptake di NA cocaina

Antagonisti di MAO (selegilina, pargilina) e COMT (tolcapone, entacapone)

Naturalmente queste risposte sono soppresse dal trattamento con reserpina e guanetidina

perché le scorte endogene di catecolamine sono assenti

Chimica degli agenti SM

Caratteristica delle catecolamine è l'anello catecolico, ossia ORTO DIIDROSSIBENZENE. La struttura base di un agente SM è detta FENIL - ETIL - AMINICA. La separazione del fenolo dall'amina è fondamentale per l'azione di questi composti.

In linea di massima l'N-metilazione aumenta l'affinità per gli α ma anche β2 (l'AD è generalmente considerabile lievemente più potente della NA, e la NA non ha azione sui β2).

Sempre in linea di massima:

Maggiori le dimensioni del sostituente alchilico, maggiore è l'affinità per i β

Minori le dimensioni del sostituente aminico, maggiore è l'affinità per gli α.

L'adrenalina a basse dosi stimola soprattutto i recettori β adrenergici,

ma a dosi più alte non solo compaiono, ma prevalgono gli effetti α, e si ha vasocostrizione.

Ciò dà ragione del fatto che l'adrenalina a basse dosi non induca un aumento della pressione arteriosa media (la sistolica aumenta per via dell'azione sul cuore; la diastolica si riduce per la riduzione delle resistenze periferiche).

e risposte agli agonisti SM (AD e NA comprese) sono complesse.

Se l'azione coinvolge maggiormente i recettori α avremo vasocostrizione aumento PA riduzione FC. Se l'azione coinvolge maggiormente i β avremo sia vasodilatazione che aumento diretto della FC.

L'aterosclerosi può potenziare i riflessi simpatici per alterazione della funzionalità dei barocettori.

Adrenalina

L'adrenalina è uno dei più potenti vasocostrittori noti. Più che un neurotrasmettitore simpatico si comporta come mediatore chimico circolante rilasciato dal surrene. Azioni:

Cardiovascolari:

o      Inotropa, Cronotropa, Dromotropa, Batmotropa +

o      Vasocostrizione cute, rene, mucose α (arteriole, sfinteri precapillari)

o      Vasodilatazione muscolare

o      Vasocostrizione venosa

o      Aumento pressione polmonare

o      Aumento pressione sistolica, diastolica +/- , media +/-

o      Aumento del flusso coronarico

o      Riduzione della durata della sistole, minore riduzione della durata della diastole

o      Riduzione del tempo refrattario AV

o      Induzione di aritmie e di pacemaker latenti

o      Abbassamento efficienza cardiaca, aumento dei consumi

o      Aumento resistenza vascolare renale e della sintesi di renina

Rilassamento muscolatura liscia GI

Respiratorio

o      Bronco dilatazione

o      Riduzione del rilascio di autacoidi dai mastociti

o      Riduzione secrezioni

Metabolismo

o      Riduzione secrezione di insulina (i β la stimolano)

o      Attivazione lipasi intracellulare

o      Aumento secrezione glucagone

o      Aumento glicemia

Altri effetti

Aumento dell'ematocrito per perdita periferica di fluidi

Ipokaliemia

aumento dei leucociti per demarginazione

Farmacocinetica

L'adrenalina per via orale viene distrutta da MAO e COMT. Sottocute la sua azione vasocostrittrice riduce il suo assorbimento. Maggiore assorbimento intramuscolo. Sottocute sono iniettate dosi di 0.5 mg.

Tossicità ed effetti avversi

Ipertensione endocranica ictus

Aumento consumo d'ossigeno/azione aritmogena infarto

L'adrenalina, se somministrata a soggetti che hanno assunto un β bloccante, ha effetti drammatici,

poiché agisce solo sui recettori α, aumentando le resistenze periferiche e la pressione arteriosa

fino alla possibilità di un'emorragia cerebrale fatale

Usi clinici

Un tempo usata per la sua azione sui muscoli bronchiali, in questo ambito è disusata.

Principalmente:

Terapia dell'anafilassi (mantiene la pressione periferica)

Emostatico locale (vasocostrittore)

Aumenta l'efficacia di anestetici locali

Noradrenalina

O levarterenolo. Il principale trasmettitore postsinaptico rilasciato dalle terminazioni simpatiche. Rappresenta il 20% delle catecolamine surrenali (97% feocromocitoma), ed è prodotta dall'azione della dopamina β idrossilasi. La FEA-N-MT (FENIL - ETANOL - AMINA n-METIL TRANSFERASI) la converte in adrenalina.

La NA agisce poco sui β2, e la sue azioni principali sono:

Vasocostrizione periferica

Aumento PA sistolica, diastolica e media

I, C +  (molto meno dell'adrenalina perché non c'è azione su β2; inoltre la potente VC induce riflessi barocettoriali compensativi che riducono FC e GC).

Riduzione flusso ematico renale

Complice la potenza lievemente minore della NA rispetto all'AD, essa ha azioni trascurabili in ambiti in cui l'AD invece esercita importanti modificazioni (glicemia, ormoni).

Uso terapeutico

Shock o forte ipovolemia.

Dopamina

Catecolamina derivata dalla decarbossilazione dell'L-DOPA. Prodotto perifericamente dalle cellule del tubulo contorto prossimale del rene in cui esercita effetti natriuretici locali.

A piccole dosi, attraverso i recettori D1 ( cAMP) rilassa la muscolatura liscia dei vasi renali, mesenterici, splenici, aumenta la funzionalità renale e la natriuresi.

A dosi più alte però attiva anche i recettori β1 adrenergici, stimolando la contrattilità cardiaca e la PA sistolica, la diastolica rimane costante o si riduce grazie ai D1. A concentrazioni ancora maggiori attiva gli α1.

Prima di somministrare la DA è ideale ripristinare la volemia con trasfusioni di sangue intero o plasma.

Gli effetti avversi sono legati all'azione vasocostrittrice, angina, aritmie, cefalea, nausea, necrosi delle dita con formazione di escare. Pericolosa è la somministrazione in pz che assumono inibitori di MAO o COMT.

Uso terapeutico

Ideale nei pazienti con insufficienza congestizia grave, oliguria e resistenze periferiche basse.

Si usano anche:

DOPEXAMINA (agonista D1, D2 diretto e β2; lieve inibitore del NET)

FENOLDOPAM (agonista D2 non selettivo, di cui R è l'enantiomero attivo).

Concetto di falso trasmettitore

Gli inibitori di MAO possono indurre gravi crisi ipertensive dopo assunzione di formaggio e vino rosso per la presenza di tiramina. Normalmente verrebbe deaminata dalle MAO intestinali ma in questo caso viene assorbita e nelle terminazioni simpatiche induce rilascio massivo di NA, ipertensione e possibili ictus/infarto.