Glucocorticoidi

Glucocorticoidi

L'azione dei glucocorticodi è mediata dal recettore intracellulare GR, che appartiene alla famiglia dei recettori nucleari. Il gene umano che codifica per il recettore (hGRα) è localizzato sul cromosoma 5 ed è costituito da 9 esoni. In base al differente splicing si possono ottenere 3 diversi tipi di mRNA: quelli relativi ai recettori hGRα e hGRβ, che differiscono per l'esone 9 (9α e 9β) e l'mRNA contenente l'esone 9α, il 9β ed una "J region". Si ritiene che questo mRNA possa essere tradotto sia in hGRα che hGRβ (Oakley et al., 1996). Delle due isoforme, solo hGRα ha la capacità di legare i corticosteroidi, mentre hGRβ interagisce con il DNA inibendo il legame tra hGRα e DNA (Lewis-Tuffin et al., 2006). Il meccanismo d'azione del recettore hGRα si può articolare in diversi punti:

. Legame con il ligando e dissociazione dalle proteine dello shock termico (in particolare HSP90).

Fosforilazione e traslocazione nel nucleo.

. Omodimerizzazione e legame con il DNA (GR può legare specifiche sequenze del DNA chiamate GREs, ossia Glucocorticoid Response Elements).

. Transattivazione, ossia attivazione della trascrizione genica mediante il legame con positive GRE.

Inibizione dell'espressione di alcuni geni mediante legami con negative GRE o attraverso meccanismi non mediati dal legame al DNA. Studi recenti hanno evidenziato che nei pazienti con asma potenzialmente letale è stata riscontrata una maggiore espressione dell'isoforma hGRβ nelle cellule infiammatorie delle vie aeree rispetto a soggetti sani (Christodoulopoulos et al., 2000). Inoltre è stato evidenziato che la sovraespressione della forma hGRβ, la down-regulation omologa e la trans-repressione di GR mediata da NF-kB, sono meccanismi responsabili della resistenza ai glucocorticoidi e della diminuzione della loro efficacia clinica (Schaaf et al., 2002).

I principali effetti antinfiammatori/immunosoppressivi dei glucocorticoidi sono i seguenti:

Inibizione della via dell'NF-kB (inibizione della sintesi di proteine proinfiammatorie e immunostimolanti).

Sintesi di proteine antinfiammatorie ed immunosoppressive (IkB).

Azione stabilizzante sulla membrana cellulare e lisosomiale.

Depressione della reazione antigene-anticorpo.

Inibizione della permeabilità e della dilatazione capillare.

Attivazione adrenergica per stimolazione della feniletanolamina-N- metiltransferasi.

Sensibilizzazione dei β-recettori alle catecolamine.

Inibizione della biosintesi di mucopolisaccaridi.

Azione anti-ialuronidasica diretta.

Interazione tra glucocorticoidi e -agonisti

L'associazione tra glucocorticoidi e farmaci β -agonisti  è largamente impiegata nel trattamento dell'asma (Greening et al., 1994; Shrewburg et al., 2000). I glucorticoidi inibiscono la proliferazione delle cellule muscolari lisce bronchiali attraverso la down-regulation dell'espressione della ciclina-D1 e la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Fernandes et al., 1999), mentre i β2-agonisti inibiscono la proliferazione cellulare mediante un aumento dei livelli intracellulari di cAMP (Stewart et al., 1997). Lo studio condotto da Roth et al. (2002) ha messo in evidenza il sinergismo d'azione della combinazione tra glucorticoidi e β - agonisti (Figura 8), che si realizza mediante l'attivazione sia del recettore glucorticoide, sia di C/EBP-α (CCAAT-enhancer binding protein). Infatti la stimolazione contemporanea del recettore glucorticoide e di C/EBP-α produce un'azione antiproliferativa più rapida ed efficace, attraverso un aumento dell'espressione di p21(Waf1/Cip1), una proteina inibitoria che controlla il ciclo cellulare (Rüdiger et al., 2002; Cram et al., 2008).

Fig Meccanismo di interazione tra β2-agonisti e glucocorticoidi.

Il recettore glucorticoide non interagisce solamente con C/EBP-α, ma svolge la sua azione anche modulando fattori di trascrizione quali la proteina AP-1, la cAMP responsive element binding protein (CREMBP) ed i fattori nucleari NFκB/ IKB (Jonat et al., 1990; Strahle et al., 1988).

Dallo studio condotto da Roth et al. (2002) è stato messo in ulteriore evidenza che la combinazione tra formoterolo e budesonide inibisce l'espressione di molecole di adesione quali ICAM-1, VCAM-1 e del fattore di crescita GM-CSF. I risultati ottenuti dallo studio evidenziano che la combinazione dei glucorticoidi con i β - agonisti sincronizza l'attivazione del recettore glucocorticoide e C/EBP-α. Questa azione permette un'attivazione più rapida e prolungata di p21(Waf1/Cip1) rispetto all'utilizzo dei farmaci singoli. Inoltre, nell'associazione sono utilizzate concentrazioni di farmaco che risulterebbero inattive se somministrate da sole.