Da disordine immunologico

DA DISORDINE IMMUNOLOGICO

SINDROME ORTICARIA-ANGIOEDEMA

L'orticaria è una delle dermatosi più comuni ed è caratterizzata dalla comparsa di pomfi cutanei di colore variabile dal rosso al bianco, circondati da un alone iperemico di forma, sede ed estensione variabili. I pomfi scompaiono senza lasciare traccia e si accompagnano a prurito. Possono essere fugaci o migranti (compaiono in sedi diverse), e quando regrediscono la cute resta integra. Essi insorgono per una risposta vascolare a stimoli diversi con aumento della permeabilità dovuto alla liberazione di mediatori chimici vasoattivi (istamina e simili) dai mastociti e dai basofili. Quando l'effetto edemigeno interessa lo strato profondo del derma e del sottocute, si realizza il quadro deII'angioedema che è scarsamente o per nulla pruriginoso poiché negli strati cutanei profondi sono scarsamente rappresentati i mastociti e le terminazioni nervose sensitive. L'orticaria e l'angioedema, a causa della loro frequente associazione, vengono accomunati in un'unica entità clinica: Ia sindrome orticaria-angioedema (SOA). La SOA può essere classificata in:

acuta: durata inferiore a 4-6 settimane;

cronica: durata superiore a 6 settimane, ulteriormente divisa in:

a)     continua (pomfi quotidiani);

b)     ricorrente (intervalli di uno o più giorni);

c)     intermittente (intervalli di settimane o mesi).

Il 15-20% della popolazione nel corso della vita può presentare almeno un episodio di orticaria.

II pomfo è la lesione elementare primitiva che caratterizza l'orticaria. I pomfi si sviluppano in breve tempo, da alcuni secondi a pochi minuti, e scompaiono di regola in poche ore. L'eruzione orticariosa è quasi sempre pruriginosa, accompagnata da altre sensazioni come bruciore, dolore, formicolio. Nella SOA cronica l'eruzione pomfoide è sovente notturna e il prurito è in questo caso molto avvertito; questo fenomeno sembra dovuto ai bassi livelli notturni di cortisolo. Alla sintomatologia cutanea si associano talvolta sintomi e segni di carattere sistemico a carico delle prime vie aeree e digestive o delle articolazioni.

Le cause principali (in ordine di frequenza) sono farmaci, alimenti e infezioni.

I meccanismi patogenetici vengono classificati in immunologici e extraimmunologici.

SOA da meccanismi immunologici

La SOA IgE-mediata è la classica orticaria allergica e il pomfo rappresenta l'espressione della reazione immunologica che avviene sulla superficie del mastocita o del basofilo tra due molecole contigue di IgE fissate sulla membrana cellulare e l'allergene specifico. II contatto con l'antigene stimola i mastociti sensibilizzati che riversano all'esterno i propri mediatori. Gli allergeni possono essere: pollini, inalanti, alimenti, lieviti e farmaci quali la penicillina, alcuni ormoni (insulina), enzimi, sieri eterologhi e il veleno di alcuni insetti (imenotteri).

La SOA da immunocomplessi circolanti si manifesta quando questi, superato il vallo endoteliale, si depositano nel derma o nella sottomucosa vasale e attivano la cascata complementare oppure interagiscono con le membrane dei fagociti mononucleati o delle piastrine. Possono indurre una SOA da IC alcuni virus (mononucleosi infettiva, epatite B e C, coxackievirus), batteri (stafilococchi e streptococchi, micobatteri), miceti e clamidie, antigeni nucleari in corso di LES o altre connettivopatie, antigeni di derivazione neoplastica o da altre malattie linfoproliferative (anche se di difficile documentazione), immunoglobuline modificate tipo le crioglobuline.

SOA da meccanismi extraimmunologici

La maggior parte dei casi è sostenuta dall'attivazione diretta dei mastociti cutanei; esistono infatti numerose sostanze in grado di svolgere attività mastocitolitica diretta.

L'attivazione non immunologica della cascata del complemento è un ulteriore meccanismo, promosso da alcuni farmaci, mezzi di contrasto, alcuni antigeni di origine batterica, endotossine e il veleno di alcuni serpenti. La SOA da attivazione del 'sistema delle chinine' è sostenuta dall'attività vasodilatante, permeabilizzante e stimolante delle terminazioni nervose esercitata dalle chinine.

Un'altra causa è l'alterato metabolismo dell'acido arachidonico, dovuto a FANS e acido acetilsalicilico. È spesso accompagnato da asma, e sembra dovuta all'eccessiva produzione di leucotrieni.

Orticaria cronica idiopatica

È Ia forma più frequente tra tutte le orticarie e ha una incidenza del 70-80%

È un'eruzione pomfoide accompagnata o meno da angioedema, a comparsa giornaliera, che persiste oltre le 6 settimane e nella quale l'agente eziologico fondamentale resta sconosciuto.

Si può osservare in entrambi i sessi, con una leggera prevalenza nelle donne adulte. Il decorso della malattia è imprevedibile. Dal punto di vista clinico le lesioni pomfoidi hanno forma e grandezza variabili. Durante gli episodi acuti è frequente osservare l'angioedema localizzato in particolar modo alle palpebre e alle labbra.

Concause e/o aggravanti sono:

farmaci (penicillina, aspirina);

alimenti (attraverso meccanismo allergico o liberando istamina) e additivi;

infezioni;

punture di imenotteri (possono dare anche shock anafilattico);

anticorpi IgG rivolti contro i recettori delle IgE;

fattori psichici (per azione dei neuropeptidi liberati dalle fibre nervose sensitive).

Orticarie fisiche

Sono indotte, in maniera riproducibile, da fattori ambientali. Rappresentano il 20% di tutte le orticarie croniche; prevalgono nei giovani adulti e sono più frequenti nelle donne.

Orticaria dermografica: consiste in una risposta eritemato-edematosa della cute, pruriginosa (dermografismo sintomatico) oppure no (dermografismo semplice), che si evidenzia dopo pochi minuti in sede di sfregamento (seguita poi dai pomfi). È la forma più frequente.

Orticaria-angioedema da pressione: si caratterizza per il fatto che i sintomi si verificano 4-8 ore dopo lo stimolo. Interessa prevalentemente gli uomini (80%). Le manifestazioni si manifestano tipicamente nelle zone di maggiore compressione degli indumenti (elastici, cinture).

Orticaria a frigore: si manifesta con la comparsa di pomfi e/o angioedema dopo esposizione al freddo (aria, acqua, oggetti o cibi freddi).

Orticaria da calore localizzato: è rara, caratterizzata dalla comparsa di pomfi nelle sedi di contatto con fonti di calore. Insorgono dopo 5-10 minuti e durano per un'ora.

Orticaria colinergica: si caratterizza per I'insorgenza di piccoli pomfi circondati da un'area eritematosa dovuta al riscaldamento della superficie corporea dopo un esercizio fisico e conseguente sudorazione, dopo una doccia calda, al passaggio brusco da un ambiente freddo a uno caldo, oppure a una situazione di stress psichico. L'eruzione cutanea interessa in particolare Ia metà superiore del tronco, il collo, e la parte prossimale degli arti; sono in genere risparmiate Ie ascelle, le regioni palmo-plantari e il volto. Il prurito è di solito presente e i pomfi hanno per lo più una localizzazione perifollicolare. L'eruzione cutanea fa la sua comparsa 5-30 minuti dopo lo stimolo, e può persistere anche per tre ore. La maggior parte dei pazienti tende a migliorare spontaneamente durante l'estate; colpisce con più frequenza i maschi in età giovanile.

Orticaria solare: è una rara malattia nella quale una breve esposizione al sole, oppure a sorgenti artificiali di radiazioni elettromagnetiche, determina lo sviluppo di pomfi in 1-3 minuti.

Orticaria vasculitica

È una sindrome caratterizzata da pomfi che, all'esame istologico, rivelano una vasculite leucocitoclasica (o necrotizzante). Prevale nel sesso femminile ed è riscontrabile nel 5% dei pazienti con orticaria cronica. I pomfi sono prevalentemente di piccole-medie dimensioni, durano 2-3 giorni, possono essere dolorosi e regrediscono lasciando talvolta esiti purpurici; il prurito è assente o di modesta entità. La lesione cutanea può essere accompagnata talvolta da sintomi di carattere generale come febbre, artralgie, dolori addominali o toracici, glomerulonefrite e uveite.

Orticaria da contatto

Rappresenta una risposta della cute sana al semplice contatto con alcune sostanze rapidamente assorbibili (come ortica, lattice, sostanze chimiche, farmaci). La reazione cutanea è immediata (20-30 minuti) e persiste per 12-24 ore; è possibile tuttavia osservare anche una insorgenza ritardata (3-5 ore), dovuta probabilmente a un riassorbimento cutaneo più lento. Si verifica senza un precedente stato di sensibilizzazione, ed è più frequentemente dovuta a meccanismi extraimmunologici. Dal punto vista clinico si possono osservare quadri sia localizzati sia generalizzati.

Angioedema ereditario

È una malattia autosomica dominante dovuta a deficit dell'inibitore della prima frazione del complemento (C1-INH), caratterizzata dalla comparsa di crisi edematose che possono interessare ogni parte del corpo, con una durata da 36 ore a 5 giorni. Generalmente non è associato a orticaria.

Angioedema acquisito

Compare dopo i 40 anni di vita, in pazienti con malattie linfoproliferative e neoplastiche, senza storia familiare di angioedema. Esiste anche una forma autoimmune. Clinicamente è uguale alla forma ereditaria.

C'è una massiva attivazione della via classica del complemento, che spiega i bassi livelli plasmatici di C1 (elemento caratteristico che manca nella forma ereditaria); inoltre il profilo del complemento è caratterizzato da deficit di C1-INH, di C4 e di C2.

Terapia

Nella SOA la terapia ideale è l'eliminazione e l'allontanamento della causa e/o la prevenzione; la terapia farmacologia, infatti, è soltanto un intervento sintomatico. I pazienti con orticaria cronica devono, per quanto possibile, eliminare tutti i fattori e Ie sostanze che notoriamente sono in grado di scatenare o aggravare un'eruzione orticariana, quali acido acetilsalicilico e altri farmaci antinfiammatori non steroidei, codeina, ACE-inibitori, alcune bevande colorate, alcol, crostacei, e stress fisici ed emozionali.

La terapia sintomatica è basata essenzialmente sull'uso di farmaci in grado di contrastare l'istamina e gli altri mediatori coinvolti, in particolare gli antistaminici (per via sistemica), di prima e seconda generazione, che bloccano i recettori H₁ e H₂. Si possono utilizzare anche farmaci stabilizzanti la membrana (come l'oxatomide) che agiscono sia sui recettori che sui mastociti, impedendone la degranulazione. Tra di essi c'è la nifedipina, che inibisce la pompa per il calcio.

Il cortisone non va mai dato! Infatti, blocca tutti i meccanismi che entrano in gioco nella SOA, compresi quelli che la limitano. Sembra addirittura che le orticarie divengano croniche per effetto del cortisone. In ogni caso, l'orticaria o si risolve da sola, o diventa cronica: è quindi sconsigliabile instaurare una terapia cortisonica cronica, in quanto ha sì un effetto immediato, ma la sintomatologia riprende dopo la sua metabolizzazione.

DERMATITE ATOPICA

È la forma cutanea dell'atopia: l'individuo risponde in modo esagerato a stimoli comuni. È una sindrome multifattoriale, familiare, con trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata sul piano clinico da una dermatite pruriginosa a evoluzione cronico-recidivante, e sul piano biologico da un'iperreattività cutanea. Il sintomo fondamentale è il prurito, che risulta insopportabile.

Essa si associa in un'elevata percentuale di casi a malattie atopiche extra-cutanee (soprattutto asma e rinite allergica) e si caratterizza in oltre il 60% dei casi per Ia presenza anticorpi IgE diretti contro allergeni ubiquitari (che però non possono essere la causa, altrimenti ci sarebbero in tutti i pazienti), per la presenza di un infiltrato linfocitario di tipo helper, prevalentemente Th2, e per il fenotipo particolare delle cellule di Langerhans che esprimono recettori ad alta e bassa affinità per le IgE.

Il meccanismo patogenetico è cellulo-mediato e anticorpo-mediato (IgE). La dermatite atopica è caratterizzata da una diminuzione delle funzioni di barriera cutanee, sostanzialmente per una diminuzione dei ceramidi epidermici, comprovata da un aumento della perdita d'acqua transepidermica. Il danno di barriera facilita la penetrazione di molecole irritanti e/o sensibilizzanti (allergeni e apteni), capaci di attivare i cheratinociti (e le cellule di Langerhans), con secrezione di citochine e con conseguente facilitazione del reclutamento delle cellule circolanti e della loro infiltrazione cutanea.

È una patologia tipica dell'età pediatrica; la maggior parte dei casi insorgono entro il primo anno. Nel 5% dei casi le prime manifestazioni della malattia si possono osservare nell'adolescenza e nella giovinezza.

Lattante e primi due anni: le lesioni, localizzate prevalentemente al viso (crosta lattea in testa e arrossamento intorno alla bocca), ma anche nell'area del pannolino, hanno un aspetto eczematoso: macule eritematose, secche, con desquamazione pitiriasica, meno frequentemente essudanti, ricoperte da squamo-croste. L'eruzione ha durata variabile, da alcuni giorni a settimane, e sono facilmente presenti sovrinfezioni piogeniche da St. aureus. Tende a diminuire verso il terzo anno di vita.

Infanzia e adolescenza: l'eruzione, sempre pruriginosa, tende a circoscriversi a sedi elettive, come le regioni di piega dei gomiti e delle ginocchia, il collo e il dorso delle mani, dove la cute assume un aspetto lichenificato (colore grigiastro, ispessimento), a margini sufficientemente ben definiti con marcate lesioni da grattamento. Se non trattate durano molti mesi.

Giovinezza e maturità: le lesioni si presentano come placche Iichenificate, talora con papule-prurigo (di pochi mm di diametro, eritematose, con margini ben definiti, escoriate alla sommità) e con lesioni nummulari. L'eruzione è ancora più focalizzata (nuca, scroto e caviglie), e con maggiore tendenza alla persistenza.

La xerosi o secchezza cutanea si riscontra in oltre l'80% dei casi.

La cheilite atopica si manifesta con lesioni eritematose, in genere secche e desquamanti che colpiscono le labbra e regione periorale. Il risparmio del triangolo naso-mentoniero si associa spesso al pallore facciale, come segno di una vasocostrizione che è alla base del dermografismo bianco.

La dermatite cronica delle mani si presenta ora con macule eritematose, desquamanti, con tendenza alla formazione di ragadi, ora con vescicole e squame "disidrosiche" della superficie laterale delle dita e del palmo, ora con eritema, edema, desquamazione persistente e ragadi dei polpastrelli. È più frequente nelle donne con sensibilizzazione da contatto, in genere aI nichel.

La dermatite atopica può essere complicata da infezioni batteriche (St. aureus), virali (herpesvirus) e fungine (Trichophyton rubrum).

La diagnosi è clinica. Gli esami bioumorali più significativi sono rappresentati dal dosaggio delle IgE sieriche (in genere elevato) e dalla determinazione degli anticorpi lgE verso i più comuni allergeni inalanti e alimentari. Gli allergeni possono essere ricercati con test in vivo sulla cute o in vitro sul siero. Il test in vivo utilizzato oggi si chiama Prick test e consiste in una puntura nella cute con un ago imbevuto della soluzione allergenica. La lettura del test è immediata dopo 5-30 minuti: il test è positivo se compare un pomfo orticarioide con pseudopodi; è indotto dalla degranulazione dei mastociti sensibilizzati al contatto con l'allergene. II grado di positività si esprime secondo una scala da 1+ a 3+++ a seconda deII'ampiezza del pomfo (non è comunque molto importante, e anzi, l'esposizione a certe sostanze può essere peggiorativa). I test in vitro più usati sono radioimmunologici (RAST) o immunoenzimatici (ELISA).

È importante la prevenzione, consistente nell'evitare quei fattori che la peggiorano.

Acqua: a causa della carenza di lipidi nella cute, la cheratina raccoglie e trattiene l'acqua, che, evaporando, lascia sali e sostanze irritanti. È quindi opportuno asciugare bene la pelle, soprattutto a livello retroauricolare, palpebrale e del cavo popliteo.

Esposizione ai detergenti: in quanto eliminano il film lipidico. È preferibile utilizzare un disinfettante (permanganato di potassio in soluzione) per il bagno (immersione più strofinamento). È astringente e abbassa la carica batterica, che ha azione irritante. Si usa una compressa in due di litri di acqua.

Uso di lana e sintetici: la prima ha un'azione irritante meccanica, i secondi non fanno traspirare la pelle. È meglio utilizzare cotone, lino e seta,

Esposizione alle polveri ambientali: danno irritazione. Sono particolarmente frequenti in biblioteca (la polvere di carta è molto irritante), in ambienti comunitari, nei giardini, e in cuscini, divani, materassi.

Uso di cosmetici: in particolare le creme idratanti, che contengono acqua emulsionante.

Umidità.

Forfora di animali domestici.

Farmaci: in particolare FANS e cortisone; quest'ultimo non deve essere dato ne per via topica ne per via sistemica, in quanto dà una dermatite acuta che può cronicizzate. Si può eventualmente somministrare negli episodi acuti.

Stress psichico: nei bambini si riscontrano eventi stressogeni precedenti gli episodi (discordie con genitori e fratelli, problemi a scuola,.).

Alimenti: non hanno implicazioni nella determinazione della malattia. Alcuni alimenti possono però peggiorarla. È quindi meglio indagare, soprattutto per quanto riguarda uova, latte e formaggio.

Per quanto riguarda la terapia, si può trattare con catrame minerale, che ha potere riducente (il catrame dà carcinoma nel topo, ma non nell'uomo!). D'estate è utile andare in vacanza al mare (elioterapia), perché il sole deprime la risposta immunitaria.

DERMATITE ALLERGICA DA CONTATTO

È molto frequente sia nell'ambiente lavorativo che extraprofessionale. La dermatite da contatto professionale rappresenta la seconda malattia professionale, e il 50% di queste dermatiti è di natura allergica. Gli apteni che inducono più DAC sono il nichel (30%), il cromo (7%), il cobalto (7%), i profumi (6%) e il mercurio (4%).

Gli agenti eziologici sono allergeni incompleti o apteni, che penetrano nell'epidermide e interagiscono con molecole proteiche diventando antigeni completi, immunogeni. L'antigene viene presentato dalle cellule di Langerhans e delle cellule dendritiche dermiche ai linfociti T vergini nella zona paracorticale dei linfonodi regionali, che proliferano, diventano cellule con memoria immunologica specifica ed esprimono un recettore specifico (CLA) che ne condiziona la ricircolazione preferenziale nella cute, completando così la fase di sensibilizzazione che si svolge in circa 5-7 giorni. La reintroduzione dell'antigene nell'organismo sensibilizzato induce la fase di elicitazione, che si manifesta in 24-72 ore, e che impegna i linfociti T antigene-specifici Th1 a spingersi nella zona di riapplicazione dell'antigene, a liberare citochine capaci di indurre il danno tissutale congiuntamente alle citochine liberate dai polimorfonucleati e monociti richiamati nella cute.

Nella polisensibilizzazione si tratta di allergie da contatto a due o più apteni; nel caso della sensibilizzazione crociata l'allergia si manifesta verso sostanze con stretta affinità di composizione chimica, o che diviene tale per processi metabolici. Se sono fondamentali i fattori esogeni di rischio legati all'esposizione all'aptene, una notevole importanza rivestono anche i fattori di predisposizione come l'atopia.

Le lesioni obiettive si manifestano sempre nella sede, o sedi, di contatto (lesioni primitive); nella maggior parte dei casi esse si estendono oltre l'area di applicazione diretta della sostanza allergizzante; in alcuni casi si osservano manifestazioni a distanza apparentemente senza legame con il contatto con l'aptene (lesioni secondarie].

Le lesioni di più frequente riscontro sono macule eritematose, edematose, seguite da vescicole spongiotiche di piccola taglia (a "capocchia di spillo"), raggruppate, che evolvono in una fase essudativa sierosa, con successiva formazione di croste e squame. Quasi sempre accompagnate da prurito, le lesioni possono rimanere localizzate nella sede iniziale per mesi, oppure regredire in giorni o settimane, oppure ancora estendersi a zone vicine o diffondersi a distanza. La DAC tende a recidivare in seguito a nuovi contatti con l'allergene originale o altri allergeni per reazioni crociate.

La DAC complica spesso Ie ulcere vascolari degli arti inferiori, particolarmente quelle da insufficienza venosa cronica, conferendo un aspetto vescico-essudativo; Ia causa prevalente è costituita dai medicamenti topici, che rappresentano la causa più frequente della sensibilizzazione da contatto negli anziani.

La diagnosi si basa sull'anamnesi, sulla clinica e sulla positività dei test epicutanei o patch test. I test epicutanei consistono neII'applicazione, su una zona di cute indenne, degli apteni sospetti, in genere veicolati in sostanze a diversa solubilità, in concentrazioni predeterminate, inferiori alla soglia media di irritazione. II materiale viene deposto su opportuni supporti e applicato sulla cute per mezzo di dispositivi capaci di garantire una perfetta adesione alla cute; viene poi rimosso dopo 48-72 ore. La positività del test si basa sulla comparsa di una reattività cutanea che può esprimersi con la presenza di un eritema (+) oppure di eritema e vescicole (++) oppure di eritema molto intenso, con numerose vescico-bolle (+++). Se si sospetta una fotoallergia, si esegue il fotopatch test, che consiste nell'applicazione di una doppia serie di apteni, nell'irradiazione di una sola serie dopo 24 ore, e nella lettura del test dopo altre 48 ore; in caso di positività solo la zona irradiata mostrerà la reattività cutanea.

La terapia consiste, oltre all'evitare gli allergeni se possibile, nell'applicazione di corticosteroidi topici, e, nelle fasi avanzate, di emollienti e idratanti, per proteggere in modo sufficiente la barriera cutanea alterata.